菌城旧事三.doc

菌城旧事（三） 和链霉菌有关的体力活 真菌和感染之间的关系很早就引起了人类的兴趣，但是细菌和细菌之间的争斗，直到十九世纪，才引起了科学家的注意。路易斯·巴斯德和罗伯特·科赫均注意到某些梭菌能抑制炭疽杆菌的生长。不过这样的发现，除了在故纸堆中让人偶尔心念一动，对抗菌药物的开发没能提供什么实质性的帮助。 青霉素和磺胺的前后出现，掀起了寻找抗菌药物的热潮，为科学家们指出了成功的方向，也激发了他们的热情。在上个世纪中叶的短短几十年里，无数的科学家们投身于细菌学的研究中去。在他们中间，拉特格斯大学（Rutgers University）的塞尔曼·阿布拉翰·瓦克斯曼（Selman Abraham Waksman，又一位诺贝尔奖得主）所领导的实验室，取得了最为辉煌的成就。在他工作的四十年中，先后发现并合成了超过二十种抗生素（甚至抗生素这个概念都是他创造的）。瓦克斯曼的成就不仅有数量，而且还有高度。1943年10月19日，他的研究生艾伯特·沙茨（Albert Schatz）成功的从灰链霉菌（Streptomyces griseus）中，提炼出了链霉素。 链霉素是灰链霉菌自然合成分泌的化合物。继青霉素之后，它是人类找到的第二种由微生物合成分泌的抗菌药物。它的出现，帮助人类控制住了结核病和鼠疫，不过却将抗生素的研究，引入了一个不便直言的状态。电镜下的结核分枝杆菌，细长稍有弯曲，繁殖的时候，它会呈现出分支状故而得名。看着其貌不扬，老实憨厚，一旦进入人体，从骨骼到毛囊，从肌肉到大脑，结核菌几乎可以感染人体的任何部位。和普通细菌的肽聚糖细胞壁相比，结核分枝杆菌的细胞壁非常特殊，其中脂类物质含量特别的丰富。这层厚重的脂质“城墙”虽然在机械强度方面稍有逊色，且不利于它吸收各种营养物质——以至于生长缓慢，且营养要求颇高——但是对某些能杀死普通细菌的理化因素却有着很强的抵抗力：离体结核分枝杆菌，在痰迹中能存活6-8个月，在空气中可保持将近两周的传染性，甚至在6%的硫酸或者是4%的氢氧化钠溶液中呆个半小时还有活性；人体内，几乎所有抗击细菌的防卫系统，都对它束手无策。结核几乎贯穿人类的文明史，直至科技昌明的今天，每年仍约有800万新病例发生，至少有300万人死于结核杆菌的感染。以至于在人类文化中，“结核”一度散发着某种很变态的死亡的美感。 结核分枝杆菌是一座固若金汤的堡垒，让绝大多数尝试攻城的家伙望而却步。但是，链霉素没有选择青霉素那样直接攻击厚重“城墙”的策略，它找到了另外一种巧妙的方式。 “核糖体就会一边盯着订单（mRNA,也叫信使RNA,一种传递和表达核质信息的核酸），一边操作车床（tRNA，也叫转运RNA，一种转运合成原料的核酸）,兢兢业业地开始合成蛋白质”。这段话生动地描述了细菌体内的“工业中心”热火朝天的劳动场景：成千上万的核糖体，为满足细菌的生理要求，日以继夜地工作着。链霉素瞄准的就是这些在铜墙铁壁内毫无防备的核糖体。一旦进入结核杆菌的胞质，链霉素分子就能和核糖体的小亚基紧紧纠缠在一起，不仅阻止核糖体接近加工车床（tRNA），还能将已经“上机”的核糖体从车床边驱赶开，除此之外，它还影响核糖体正确识别“订单”（mRNA）的内容，造成加工出来的都是没用的废品，有时候链霉素还能阻挠核糖体释放已经合成好的蛋白质链……等等等等。反正细菌的核糖体只要被链霉素缠上，就什么都干不了，统统瘫痪。人与细菌的核糖体在结构上有很大的差异，所以链霉素能保证糟蹋细菌的时候，对人的核糖体秋毫无犯。 链霉素们并不惊天动地直接攻击结核菌的脂质“城墙”，它们悄悄地进村，打枪的不要，偷偷摸进细菌的内部进行攻击核糖体的恐怖活动。核糖体们一个接一个地倒下，细菌失去了“工业中心”的支持，就像一个爆发了全面罢工的国家，迅速崩溃，唯有死路一条。 更深入的研究发现，链霉素还能影响细胞膜上的蛋白合成。细胞膜是一个重要的功能场所（参见菌城旧事（上）），具有各种功能的蛋白质维持着细胞膜的稳定，一旦缺少这些蛋白质，细胞膜的稳定就遭到破坏。这样，不仅会涌入更多的链霉素，细菌细胞内的重要功能营养物质也会向外泄露，最终加速细菌的死亡。 链霉素帮助人类第一次控制了结核病这个凶险的杀手，之后人们发现，它还能治疗鼠疫。链霉素虽然抗菌范围狭窄，但是征服的都是让人谈虎色变的大家伙。化学家们很快确定了链霉素的结构：一个N-甲基葡萄糖胺通过链霉糖和一个链霉胍相结合的大分子。人们按图索骥，接着开发了一大批和链霉素药理相同的抗菌药物，它们都具有类似的化学结构，因此统称为胺基糖苷类（aminoglycosides）。 从1888年开始，美国密苏里大学校园内，开辟出了一片长36米，宽16米的试验田——桑博试验田（sanborn field）。农业学者们在这块试验田上研究土地在种植农作物过程中生态系统所发生的长期变化规律。