儿童代谢性肝病概述.ppt

概述 肝脏是遗传代谢缺陷病最早累及和损害最重的脏器，多在婴儿期或儿童期发病 总体发病率相当可观，是婴儿和儿童疑难重症肝病的重要病因 若不能早期诊断和有效干预治疗，病情将进行性加重，病死率极高 据美国资料统计，占每年儿童肝移植病例的30%以上 病因 单基因突变 蛋白质结构缺陷或合成/分解速率异常 蛋白质功能改变 代谢酶和中间代谢产物转移缺陷 异常代谢产物↑——大分子病（沉积病） 小分子病 多为常染色体隐性遗传 分类 碳水化合物代谢障碍 氨基酸代谢障碍 脂类代谢障碍 脂肪酸代谢障碍 溶酶体累积病 胆汁酸代谢障碍 其他代谢障碍（铜/铁代谢异常；囊性纤维化病；?1-抗胰蛋白酶缺乏症） 【临床特点】 * 糖原累积病(glycogen storage disease, GSD) 糖原合成和分解酶缺陷 （至少有8种酶→12种临床类型） 常见肝糖原累积症： Ⅰ型：葡萄糖-6-磷酸酶缺陷 Ⅲ型：脱支酶缺陷 Ⅳ型：分支酶缺陷 —————————— Ⅵ型：肝磷酸化酶缺陷 Ⅸ型：磷酸化酶激酶缺陷 GSD-Ⅰ 重症：新生儿期严重低血糖、酸中毒、肝肿大、呼吸困难等 轻症：婴幼儿期发病 身材矮小、脂肪异常分布； 腹部膨隆＋肝肿大； 发作性低血糖； 乳酸性酸中毒、高脂血症； 骨质疏松、骨龄落后 病理：肝脂肪变性明显，无纤维化 GSD-Ⅲ 与Ⅰ型相似，但较轻 低血糖不严重，刺激试验可（－） 生长迟缓＋肝肿大 少数伴肌病或心肌病变 病理：肝纤维化明显，甚少脂肪变性 GSD-Ⅳ 婴儿期发病 进行性肝病→肝硬化，常伴脾肿大 低血糖和酸中毒不明显 病理：肝结节性硬化/异常结构糖原 4岁前死于肝衰竭 主要临床表现 肝病（急/慢性肝病；亚急/慢重肝；不同程度肝硬化） 神经精神症状（肌张力改变、咀嚼吞咽困难、肢体震颤、精神行为异常） 角膜环（K-F环）：7岁以上 肾损害（血尿、小管吸收障碍） 骨关节病变（疼痛、疏松、骨折） 溶血（一过性或反复发作） 囊性纤维化病（Cystic fibrosis） 发病率白种人高，东方人低 囊性纤维化跨膜调节子（CF transmembrane regulator, CFTR）缺陷 氯离子分泌/吸收障碍→肺/胰/肝受损 肝：局灶性胆汁性肝硬化/门脉区纤维化 新生儿发病(大多死于肝衰)/9-19y发病 肺：毛支不愈或反复→肺气肿/呼困/紫绀 消化不良/脂肪泻/营养不良 ?1-抗胰蛋白酶缺乏症 (?1-antitrypsin deficiency, ?1-ATD) PI表型：PIZZ(12% ?1-AT量) 少数PISZ(35% ?1-AT量) 肝病(胆淤性黄疸/肝肿大)→肝硬化 婴儿期起病，10-20岁肝衰竭 肺病变(青春期后出现呼困/肺气肿、囊肿) 骨关节病变 【诊 断 思 路和方法】 临床初筛指征和方法： 1）确定遗传代谢性肝病高危征象； 2）生化初筛实验； 3）3岁以上肝病常规筛查血清铜兰蛋白； 4）根据伴随表现排除感染性肝病、胆管发育异常、浸润性疾病、免疫性肝病等 1)遗传代谢性肝病高危征象 不明原因肝肿大或肝脾肿大； 伴或不伴黄疸和肝细胞损害； 饮食不耐受或喂养困难； 中度以上生长发育迟缓； 感染后发作惊厥或脑病或肝病； 阳性家族史（同胞死于不明原因肝病或婴儿猝死） 2)生化初筛试验 空腹血糖； 动脉血气分析； 阴离子间隙（AG）； 血氨； 血乳酸(lactate)和丙酮酸(pyruvate) L/P比值(正常：10-20） 3)排除病毒性或感染性肝病 致肝炎病毒标记检查 病毒分离 细菌和真菌培养 微生物抗原/抗体/基因检查 4)其它 胆汁淤积：γ-GT/ALP/5’-NT/TBA→ 十二指肠引流/B超/MRCP/ERCP 腹胀/便秘：血游离T3、T4、TSH 血细胞减少：骨髓穿刺或活检 特殊面容/生长落后：骨骼X线 高γ球蛋白/IgG：自身抗体 遗传代谢性肝病的诊断 异常代谢产物检测——生化诊断 GC/MS、LC/ MS、HPLC， MS/MS 酶活性测定——酶学诊断 化学底物或人工合成荧光底物显色 缺陷基因分析 ——基因诊断 PCR联合等位基因特异性寡核苷酸杂交（ASO）或单链构象多态分析（SSCP）、DNA测序 肝活检 病理诊断 光镜观察：细胞病变，纤维化，淤胆等 电镜观察：特殊诊断意义的超微结构 如尼曼-匹克病的层状致密小体