09-制剂新技术.ppt

常用的材料 天然高分子材料有明胶、白蛋白、淀粉、葡聚糖、壳聚糖、海藻酸及其盐类等 合成与半合成的材料有聚酯类(聚乳酸、丙交酯乙交酯共聚物、聚3-羟基丁酸酯等)、聚丙烯酸树脂类、聚酰胺、聚乙烯醇、乙基纤维素、纤维醋法酯(CAP)等。 药物在微球中的分散状态 药物在微球中的分散状态通常有三种情况： 溶解在微球内； 以结晶状态镶嵌在微球内； 药物被吸附或镶嵌在微球表面。 成球技术 1. 乳化交联法 本法可以含药物和天然高分子材料（如明胶、白蛋白、壳聚糖）的水相，与含乳化剂的油相搅拌乳化，形成稳定的W/O型或O/W型乳状液，加入化学交联剂（发生胺醛缩合或醇醛缩合反应），白蛋白亦可加热变性交联，可得粉末状微球。 明胶、白蛋白微球以胺醛缩合反应为基础的交联法 利用醇醛缩合反应进行交联法 利用醇醛缩合反应进行的交联法，参加醇醛缩合反应的水溶性高分子材料有聚乙烯醇(PVA)、壳聚糖等。 如以药物、PVA、交联剂和交联介质为水相，含乳化剂的液状石蜡为油相，经乳化形成W/O型乳状液，乳滴中发生醇醛缩合反应交联成微球。 醇醛缩合反应工艺流程 2.乳液中干燥法 本法以药物与聚酯材料(或其它高分子材料)组成挥发性有机相，与含乳化剂的水相搅拌乳化，形成稳定的O/W型乳状液，加水萃取(亦可同时加热)挥发除去有机相，即得微球。 3. 喷雾干燥法 将药物与高分子材料的溶液或混合液，经蠕动泵输送到喷嘴，在压缩气的作用下形成雾滴，干燥室内的热空气流使雾滴快速蒸发，即得微球。 如磷酸地塞米松微球的工艺流程： 影响微球质量的因素 1. 不同成球方法的影响 2. 溶剂的影响 3. 药物性质的影响 4. 材料的影响 5. 药物与材料比的影响 6. 表面活性剂的影响 7. 搅拌速率的影响 8. 其它因素的影响 白蛋白微球 白蛋白是体内的生物降解物质，注入肌体后，在肌体的作用下逐渐降解后清除，性能稳定、无毒、无抗原性。 热变性法： 将药物与25%的清蛋白水溶液混合，加入含适量乳化剂的棉籽油制成W/O的初乳。另取适量油加热至100-130°C或着160-180°C（根据药品性质与释放速度而定），控制搅拌速度将初乳加入热油中，约20min，使清蛋白乳滴固化成球，洗除附着油，干燥即得。 白蛋白微球 化学交联法 用化学交联剂同白蛋白发生交联反应使之变性，常用的交联剂有甲醛、戊二醛、2，3-丁二酮对苯酰氯等。 聚合物分散法 界面缩聚法 白蛋白微球 目前已经研制的白蛋白微球有： 环丙沙星白蛋白微球：采用“喷雾干燥-热变性”工艺，企图改善其肺部药动学参数，增加药物在呼吸道底部的分布。 氟尿嘧啶白蛋白微球：微球粒径较小（0.4-1.0μm），企图通过静脉注射达到靶向目的。 聚乳酸、聚乳酸乙酸微球 聚乳酸（PLA）是一种无毒可生物降解的聚合物，具有良好的生物相溶性。 目前大部分PLA和PLCA微球均采用乳化分散法和相分离凝聚法制备。 相分离法适合水溶性药物微球的制备，乳化分散法对水溶性、脂溶性药物均适宜。 明胶微球 明胶作载体材料，无不良反应，无免疫原性，具生物降解性，是目前动脉栓塞的主要材料。有人用乳化化学交联法制备阿霉素明胶微球，动物实验显示其末梢动脉栓塞作用强，不易产生侧支循环，提高了对肿瘤细胞的杀死指数。 壳聚糖微球 壳聚糖无毒，具有良好的生物相溶性、生物可降解性，是一种极有发展前途的药用辅料。 壳聚糖微球的制备有乳化交联、蒸发溶剂、喷雾干燥、液中干燥等方法。 聚羟基丁酸酯微球 聚羟基丁酸酯（PHB）为微生物合成的新型可降解材料，生物降解性好，具有中长期降解周期。适合作为中长期控释药物的载体。 磁性微球 首先用共沉淀法制备磁流体。磁流体与材料制备磁性微球。最后吸附药物制备含药磁性微球。 磁性微球可减少用药剂量，增强药物对靶组织的特异性，提高疗效，减少不良反应。 生物粘性微球 生物粘性微球只指药物与粘附材料发散在载体中或者与粘附材料包被含药微球而制得。治疗时，微球到达黏膜表面时，其中黏附材料可与生物黏膜产生黏附作用，从而在黏膜表面滞留较长时间，持续释放药物。 其材料有脱乙酰壳多糖、聚丙基纤维素、卡波泊、羧甲基纤维素钠（CMC-Na)等。制备方法有喷雾干燥、溶媒干燥法等。目前处在研究阶段。 包合物的特点 增加药物的溶解度和溶出度 液体药物粉末化与防挥发 掩盖药物的不良臭味和降低刺激性 提高药物稳定性 防氧化 防光分解 防热破坏 包合作用的影响因素 １.药物的极性或缔合作用的影响 ２.包合作用竞争性的影响 包合物的制备 饱和水溶液法 研磨法 冷冻干燥法 喷物干燥法 包合物的制备 一、饱和水溶液法：将CYD配成饱和水溶液，加入药物，混合30min以上，使药物与CYD形成包合物后析出。过滤，用适