第21章_中药制剂的稳定性概述.ppt

　第二十一章　中药制剂的稳定性 广州中医药大学药剂教研室 本章学习内容 概述 影响中药制剂稳定性的因素及稳定化方法 中药制剂的稳定性考察方法 中药固体制剂的稳定性 包装材料对制剂稳定性的影响 学习要求 掌握中药制剂的稳定性考察方法及有效期的求解； 熟悉影响中药制剂稳定性的主要因素及常用的稳定化措施； 了解研究制剂稳定性的意义；包装材料与制剂稳定性的关系； 第一节　概述 中药制剂稳定性研究的意义 中药制剂稳定性研究的范畴 中药制剂稳定性研究的现状 一、药剂稳定性的含义 系指药物制剂在使用之前的制备、流通、贮存等一系列过程中质量变化的速度和程度 核定药物制剂使用期限的主要依据 评价药物制剂质量的重要指标 二、稳定性研究的基本任务 质量随时间的变化情况； 探讨其影响因素； 选择合适的储存条件； 确定其有效期； 三、稳定性研究的意义 提高制剂质量，保证其疗效与安全 提高新药研究、生产、质控和应用的科学性和先进性 提高社会效益和经济效益 四、稳定性研究的范畴 化学稳定性 由于化学降解反应，使药物的含量（或效价）降低、色泽变化等 物理学稳定性 制剂的物理性状变化 生物学稳定性 制剂受微生物污染而腐败、变质 各种变化可单独或同时发生 一种变化可引起另一种变化 穿心莲内酯 穿心莲内酯含量测定 五、中药制剂稳定性研究的现状 1981年：威灵仙注射液中原白头翁素稳定性的研究 1985年：作为新药申报资料项目之一列入《新药审批办法》 20多年来：研究报道很多，其深度和广度有待提高 第二节　影响中药制剂稳定性的因素及稳定化方法 一、影响因素 处方因素 如pH值、溶剂、辅料、离子强度等 外界因素 如制剂工艺、水分、空气(氧)、温度、光线、金属离子、包装材料等 (一)　制剂工艺的影响 提取分离工艺 如大黄、柴胡 浓缩干燥工艺 如丹参、穿心莲 成型工艺 如中药挥发油 (二)　水分的影响 原因：水分是化学反应的媒介 结果：引起药物制剂稳定性的变化 临界相对湿度（CRH）：衡量固体药物制剂吸湿难易程度的指标 实验方法 不同含水量的样品 不同湿度环境中的样品 (三)　空气(氧)的影响 原因：空气中含氧21%，药物易发生自氧化反应 自氧化反应：游离基的链反应(三步)，受光、热、氧气、金属离子等影响 结果：引起药物制剂稳定性的变化 (四)　温度的影响 Van’t Hoff经验规则： 温度每升高10℃ ，反应速度约增加2－4倍 Arrhenius指数定律(经验方程)： K=Ae-E/RT 对数形式：logK=-E/2.303RT+logA ?? 式中，k为速率常数；A为频率因子；E为活化能；R为气体常数；T为温度。 (五)　pH值的影响 影响药物的水解和氧化 专属酸碱催化反应中： K=k0+kH+[H+]+kOH-[OH-] ?　　pH较低，以 H+值为主；pH较高，以OH-值为主。 　　pH中间范围：可能与pH无关，也可能是OH-、H+共同作用。 pH－速度图：lgK- pH关系图 各种形状：如V型图、S型图等 最稳定pH(pHm)： pH－速度曲线最低点所对应的横坐标 (六)　光线的影响 原因：光提供活化能，引发化学反应 影响因素 光的辐射强度、波长 药物分子的化学结构（酚类或不饱和键） 光加速试验法 人工强光源的要求：光谱能量分布接近日光、光照强度大，光源热效应低 稳定性考核指标的选择 二、中药制剂稳定化的措施 延缓水解的方法 防止氧化的方法 其它稳定化方法 (一)　延缓水解的方法 1.调节pH值 　　　确定pHm是溶液型制剂的处方设计中首先要解决的问题 ??1) 通过pH一速度图可得到pHm ??　方法：恒温加速试验(成分不变，pH由低到高，以lgk对pH作图，求pHm) ??2) 通过计算求pHm ??pHm=pkw/2 -lg(kOH- / kH+)/2 ? 药物的pHm随温度变化而变化 调pH值同时考虑：稳定性、溶解度、人体适应性 2.降低温度 原因：温度升高，反应速度加快 3.改变溶剂 适用水中很不稳定的药物 4.制成干燥固体 适用极易水解的药物 (二)　防止氧化的方法 1.降低温度 2.避免光线 3.驱逐氧气 4.添加抗氧剂 5.控制微量金属离子 　 6.调节pH值 (三)　其他稳定化方法 制备稳定的衍生物 结构改造：制成盐类、酯类、酰胺类等 制成前体药物 　　如：鱼腥草素?加成鱼腥草素 制成微囊或包合物 制成固体剂型 改进工艺条件 第三节　中药制剂的稳定性考察方法 化学动力学简介 中药制剂稳定性考察项目 中药制剂稳定性考察方法 中药制剂稳定性实验应注意的问题 一、化学动力学简介 化学动力学是药物制剂稳定性加速试验方法的理论依据 反应速度常数与反应级数 －dC/d