02毒理学基本课程.ppt

* 毒性参数和安全限量的剂量轴 毒作用带 低 高? ──┼───┼─┼─┼────┼─┼─┼───┼──┼─┼──┼→ 安全限值 NOAEL 阈 LOAEL NOAEL 阈 LOAEL MTD MLD LD50 LD100 或VSD └────┘ └────┘ LD01 慢性 急性 ? * 有效作用 剂量与作用关系示意图 最小有效量（阈剂量） 致死量 最大有效量（极量） 最小致死量 最小中毒量 无效量 常用量 （治疗量） 剂量 效应 致死作用 中毒作用 中毒量 * 第四节 安全限值（safe level） 安全限值 动物试验外推到人通常有三种基本的方法： 利用不确定系数(安全系数)； 利用药物动力学外推(广泛用于药品安全性评价并考虑到受体敏感性的差别)， 利用数学模型。 依据化学因素与人体健康关系的研究成果，规定的能保证不致产生任何功能以及形态损害的化学物限值，或其有害效应的危险度水平被人们所接受的容许限值(permissible level) * 安全限值 (1)每日容许摄入量(acceptable daily intake，ADI)是以体重表达的每日容许摄入量，以此量终生摄入无可测量的健康危险性(标准人为60kg)。 例如某食品添加剂的动物未观察到有害作用剂量(NOAEL)为5mg/kg，则此添加剂的人体ADI为5÷100=0.05 mg/kg。如果一般成人体重以60kg计，则此食品添加剂的成人最高摄入量每日不应超过0.05×60=30mg/d·人。 * 某些食品添加剂的ADI与最大使用量 品名 ADI mg/kg 最大使用量g/kg 用途 六偏磷酸钠 0-70 5.0 方便面 三聚磷酸钠 0-70 5.0 方便面 苯甲酸 0-5 0.2-1 食品防腐 过氧化苯甲酰 0-40 0.06 面粉熟化,增白 山梨酸 0-25 0.2-2 食品防腐 乳酸亚铁 0-0.8 0.2-0. 5 豆奶粉,豆粉 磷酸氢钙 0-70 1.0 发酵制品,婴儿食品 丁基羟基茴香醚(BHA) 0-0.5 0.1-0.2 食用油脂,油炸食品,饼,方便面,速煮米 二丁羟基甲苯(BHT) 0-0.3 0.2 早餐谷类食品 * (2)最高容许残留量（maximum residue limit，MRL）,也称最高残留限量。是指允许在食物表面或内部残留的药物或外源性化学物质的最高含量（或浓度）。 式中，食物系数：是指待定食物占食物总量的百分率。 * 安全限值 (3) 参考剂量(reference dose，RfD)和参考浓度(reference concentration，RfC)，是指一种日平均剂量和估计值。 参考剂量和参考浓度是美国环境保护局(EPA)对非致癌物质进行危险性评价提出的概念 (4)最高容许浓度(maximal allowable concentration ,MAC): 系指某一外源化学物可以在环境中存在而不致对人体造成任何损害作用的浓度。 * 不确定系数和安全系数 安全系数(safety factor，SF): 是根据所得的最大无有害作用剂量(NOAEL)提出安全限值时，为解决由动物实验资料外推至人的不确定因素及人群毒性资料本身所包含的不确定因素而设置的转换系数。 安全系数一般采用100，据认为安全系数100是为物种间差异(10)和个体间差异(10)两个安全系数的乘积。 不确定系数(UF)： 为求得可耐受摄入量(TI)说明关键研究(pivotal study)的适宜性(可信性)，物种间外推，在人个体间变异，全部资料的适宜性(充分性)和毒性的性质的各个因子的乘积。 将临界效应(critica1 effect)的NOAEL或LOAEL除以不确定系数即求得安全限值。 * 不确定系数和安全系数(UF,safety factor,SF) 不确定系数100倍 物种间差异10倍 个体间差异10倍 毒效学 100.4 （2.5） 毒动学 100.6 （4.0） 毒效学 100.5 （3.2） 毒动学 100.5 （3.2） 图2-5 100倍不确定系数（安全系数）的构成（Renwick,1993） * 课程