palbociclib研发历程资料.pptx

Palbociclib（PD-0332991）细胞周期蛋白依赖激酶4/6（CDK4/6）抑制剂内容（第1页，共2页）主题幻灯页数细胞周期、信号传递通路和Palbociclib的作用机理3Palbociclib药理学20女性患者中与咪达唑仑相互作用的I期研究21男性患者中与他莫昔芬相互作用的I期研究26晚期实体瘤剂量探索I期研究31Palbociclib治疗乳腺癌研究40临床前研究41I期研究51II期研究56III期研究94中性粒细胞减少和palbociclib：定义、机制　和处理112Her2阳性乳腺癌研发131参考文献138细胞周期、信号传递通路和Palbociclib的作用机制Back细胞周期　CDKs是细胞周期顺序从G1、S、G2到M期的关键调节物DicksonMA,SchwartzGK.CurrOncol2009;16:36–43ShapiroGI.JClinOncol2006;24:1770–83CDK,细胞周期蛋白依赖激酶;G,间期;M,有丝分裂期;S,合成期MG1G2SG1/S的关键调控点LangeCA,YeeD.EndocrRelatCancer2011;18:C19–24AR,雄激素受体;ER,雌激素受体;MAPK,丝裂原活化蛋白激酶;NF-κB,激活B细胞κ轻链增强子核因子;PI3K,磷脂酰肌醇-3激酶;PR,孕激素受体;R,限制点;RB,视网膜母细胞瘤;STAT,信号转导子与转录激活因子RBRB基因转录PPPP失活激活的肿瘤抑制基因E2FE2FRPalbociclib延长肿瘤细胞的生长抑制此作用仅部分或缓慢可逆SacaanA,HuW.Pfizerdataonfile.2014DeanJL,etal.Oncogene.2010;29:4018−32MalumbresM.Personalcommunication.2014Fulv=氟维司群RLU=相对荧光单位Palbociclib+氟维司群能延长MCF7ER+乳腺癌细胞的生长抑制Palbociclib（μM）7天palbociclib+氟维司群治疗7天给药+5天停药细胞活力RLUx1050.02.04.06.08.010.012.014.016.06在乳腺癌细胞和异种移植瘤，　palbociclib可诱导肿瘤细胞长期生长抑制，该作用在停药后仅部分可逆或缓慢可逆1,2在palbociclib停药后，癌细胞细胞周期机制可能发生异常，阻碍进入细胞周期，由此延长药物生长抑制的作用3肿瘤细胞呈衰老状态的重要性NaritaM,etal.Cell.2003;113:703−16正常细胞衰老细胞7细胞衰老是一种持久性的不可逆的细胞周期抑制，具有明显的特征：细胞增大，形态扁平，和β-半乳糖苷酶染色阳性。Palbociclib诱导的肿瘤细胞衰老状态可导致生长抑制SacaanA,HuW.Pfizerdataonfile.2014DeanJL,etal.Oncogene.2010;29:4018−32KoehlerM,etal.IMPAKTAbstr60P.AnnOncol.2014;25（Suppl1）:121−2BlagosklonnyMV.Aging.2011;3（2）:94−101HuW,etal.AACR2015（Abstract1635）**p0.01,ANOVA（方差分析）Palbo=palbociclibFulv=氟维司群β-gal=β-半乳糖苷酶********标准化β-Gal染色与载体对照相比改变的倍数在乳腺癌细胞和异种移植瘤，palbociclib可诱导以细胞扁平化和β-半乳糖苷酶染色阳性为特征的细胞衰老状态−3经Palbociclib治疗后细胞呈现的衰老状态4可延长细胞生长抑制Palbociclib可在乳腺癌细胞中诱导衰老状态，但在体外骨髓细胞中却不能5Palbociclib和/或氟维司群可诱导MCF7ER+的乳腺癌细胞呈衰老状态8骨髓正常中性粒细胞的分化包括处于分裂中和静止状态的细胞WalkleyCR,etal.Cell.2007;129:1081−95KlausenP,etal.JLeukocBiol.2004;75:569−78KumarS,FillippiM-D.InGabrilovichD,ed.TheNeutrophils.3rded.London:ImperialCollegePress;2013:1−41造血干细胞为静止状态的细胞，仅有少数分裂1从多能祖细胞到早幼粒细胞期，细胞分裂2,3在中幼粒细胞期，细胞分化能力开始消失2,3从晚幼粒细胞到成熟中性粒细胞，细胞不分裂2,3非分裂状态的细胞分裂中的细胞干细胞多潜能祖细胞共同髓系祖细胞粒-巨噬细胞祖细胞髓母细胞早幼粒细胞中幼粒细胞晚幼粒细胞中性粒细胞9早期中性粒细胞前体的增殖依赖于周