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盐酸吡格列酮片 盐酸吡格列酮片（Pioglitazone Hydrochloride Tablets） 本品主要成份为盐酸吡格列酮，其化学名为(±）5-[4-[2-(5-乙基-2-吡啶)乙氧基]苯甲基] -2, 4-噻唑烷二酮盐酸盐。 【性状】 本品为白色或类白色片。 【药理毒理】 药理作用 本品属噻唑烷二酮类口服抗糖尿病药，为高选择性过氧化物酶体增殖体激活受体γ(PPARγ)的激动剂，通过提高外周和肝脏的胰岛素敏感性而控制血糖水平。其主要作用机理为激活脂肪、骨骼肌和肝脏等胰岛素所作用组织的PPARγ核受体，从而调节胰岛素应答基因的转录，控制血糖的生成、转运和利用。 毒理研究 重复给药毒性：小鼠(100mg/Kg)、大鼠(≥14mg/Kg)和犬(3mg/Kg)经口重复给予本品(按体表面积折算，分别相当于临床推荐最大剂量的11、1和2倍)，均发现心脏增大。在大鼠经口给药1年的试验中，160mg/Kg/日(按体表面积折算，分别相当于临床推荐最大剂量的35倍)组动物发生明显的心脏功能衰竭，从而导致与给药相同的动物提前死亡。猴口服本品剂量≥8.9mg/Kg(按体表面积折算，分别相当于临床推荐最大剂量的4倍)13周，也发现心脏增大，但给药52周，剂量达32mg/kg(按体表面积折算，分别相当于临床推荐最大剂量的13倍)却未见心脏增大。 　　遗传毒性：Ames试验、哺乳动物细胞正向基因突变试验(CHO/HPRT和AS52/XPRT)、CHL细胞体外细胞遗传学试验、非程序性DNA合成试验和体内微核试验结果均为阴性。 　　生殖毒性：在交配前及整个妊娠期，每日经口给予本品剂量达40 mg/Kg/日(按体表面积折算，相当于临床推荐最大剂量的9倍)，对雌、雄大鼠的生育力未见不良影响。在器官形成期经口给药，大鼠剂量达80 mg/Kg、家兔达160 mg/Kg/日(按体表面积折算，分别相当于临床推荐最大剂量的17和40倍)，均未见畸形。大鼠经口给药剂量≥40mg/Kg/日，可见分娩延迟和胚胎毒性，表现为着床后丢失率增加、发育延迟和低出生体重。对仔鼠的功能和行为未见毒性发应。家兔经口给药剂量为160mg/Kg时，可见胚胎毒性。大鼠妊娠后期和授乳期经口给药剂量≥10mg/Kg(按体表面积折算，相当于临床推荐最大剂量的2倍)，仔鼠出生后发育延迟(体重下降)。 　　致癌性：用雌、雄大鼠进行了一项为期2年的致癌性试验，经口给药剂量达63mg/Kg/日(按体表面积折算相当于临床推荐最大剂量的14倍)，结果显示，除膀胱外，其他器官未出现给药所致的肿瘤。给药剂量≥4mg/Kg/日(按体表面积折算，几乎与临床推荐最大剂量相等)时，在雄性大鼠体内发现良性和/或恶性过渡性细胞肿瘤。这些结果与人之间的相关性尚不清楚。用雌、雄小鼠进行了为期2年的致癌性试验，经口给药剂量达100mg/Kg/日(按体表面积折算，相当于临床推荐最大剂量的11倍)，结果任何器官均未出现因给药所致的肿瘤。在对临床试验中接受本品一年的1800多名患者进行的尿细胞学前瞻性评价中，未发现膀胱肿瘤。 【药代动力学】 据国外文献报道 　　1次/日口服给药24小时后，总吡格列酮(吡格列酮和其活性代谢产物)血清浓度仍比较高。7天内，吡格列酮和总吡格列酮达到稳态血清浓度。稳态时，吡格列酮的两个有药理活性的代谢产物，代谢产物Ⅲ(M-Ⅲ)和Ⅳ(M-Ⅳ)，血清浓度达到或超过吡格列酮的水平。在健康志愿者和2型糖尿病人中，吡格列酮占总吡格列酮峰浓度的30%～50%，占血清浓度-时间曲线下面积(AUC)的20%～25%。 　　分别给药15mg/日及30mg/日，吡格列酮和总吡格列酮的血清峰浓度(Cmax)、AUC和血清浓度(Cmin)均成比例增加。而以60mg/日给药时，吡格列酮和总吡格列酮的增长略低于此比例。 　　吸收：口服给药后，空腹情况下，30分钟后可在血清中测到吡格列酮，2小时后达到峰浓度。食物会将峰浓度时间推迟到3～4小时，但不改变吸收率。 　　分布：单剂给药后吡格列酮的平均表观分布容积(Vd/F)是0.63+0.41(平均值+标准差)升/千克体重。在人血清中，吡格列酮蛋白结合率很高(99%)，主要结合于血清白蛋白，也与其它血清蛋白结合，但亲和力低。代谢物M-Ⅲ和M-Ⅳ与血清白蛋白的结合率也很高(98%)。 　　代谢：吡格列酮通过羟基化和氧化作用代谢，代谢产物也部分转化为葡萄糖醛酸或硫酸结合物。在2型糖尿病动物模型中，代谢产物M-Ⅱ、M-Ⅳ(吡格列酮的羟基化衍生物)和M-Ⅲ(吡格列酮的酮代谢产物)均有药理活性。在多次给药后，人血清中主要的药物形式除吡格列酮外，还有M-Ⅲ和M-Ⅳ。稳态时，在健康志愿者和2型糖尿病人中，吡格列酮均占血清总峰浓度的30%～50%和总AUC