活化先天免疫反應的關鍵.doc

活化先天免疫反應的關鍵 饒世君 一、「病原體相關的分子模式」(pathogen-associated molecular patterns, PAMPs) PAMPs是指病原體在演化上具有高度保守性的分子。PAMPs有下列幾個特徵：（一）PAMPs是致病原特有的分子結構，這些分子多不存在於宿主，例如，肽聚醣(peptidoglycan) 及脂多醣(lipopolysaccharide, LPS)只存在於細菌（如下圖所示）；宿主可以經由非專一性免疫細胞上的不同模式辨識受體（pattern recognition receptors, PRRs）辨識不同的PAMPs，因而能區分自我或外來的微生物。（二）PAMPs是外來病原體生存的必要分子結構，病原體不能沒有這類分子結構，如此可以確保宿主可以經由PRRs執行先天免疫力。（三）大多數的微生物依親源性可以共同具有某類的PAMPs，例如所有的細菌都有肽聚醣及脂蛋白（lipoproteins），其中所有的革蘭氏陰性菌都具有LPS，而所有的陽性菌都具有脂壁酸（lipoteichoic acid, LTA）；因而宿主只要運用少數的PRRs就能辨識大多數的微生物。（四）不同類的微生物各有特定的不同PAMPs，根據PAMPs結構可以初步推判出病原體的種類，例如LPS代表革蘭氏陰性菌、LTA代表陽性菌、lipoarabinomannan代表分支桿菌（mycobacteria）、葡聚醣（glucan）代表真菌病原體，這樣不僅可以快速得知遭受感染入侵，更可提供入侵病菌類型的資訊，使免疫系統可以針對菌種選擇最有效的抗菌機制。 二、「模式辨認受體」 (pattern recognition receptors，PRRs) 許多防禦性細胞表面具有的一群能辨識微生物不同PAMPs的蛋白分子。當病原體的特定PAMP分子（如肽聚醣）與特定的PRR（如TLR2）結合後，會在防禦細胞內引發一連串訊息傳遞，進而活化細胞，正式展開先天免疫反應，甚至協助開啟後天性免疫反應。根據PRRs所在位置，分成體液性受體和膜狀受體兩類（如表3-3），其中膜狀受體（如TLR類）主要經由傳訊路徑引發免疫反應。至於體液性受體不會傳道細胞信號，多能藉由鍵結到病原體表面的分子（如糖基），促進吞噬（即調理作用）和破壞病原體，如補體等，而有些吞噬細胞或者非專一性細胞上面有補體的受體。因此廣泛來說這種也是屬於PAMP和PRR的交互作用，也是一種非專一性的辨認方式。 類鐸受體（Toll-like receptors）及其功能 最早從果蠅身上發現一種與變態分化有關的受體，稱為Toll；後在哺乳類的非專一性防禦細胞上發現與其序列相似且與防禦有關的模式辨識受體分子，因而命名為Toll-like receptors (TLRs)3，接著發現果蠅的Toll也是一種模式辨識受體分子。目前以發現少10種以上的TLRs，分別可以與微生物（包括細菌和病毒）的不同PAMPs結合，立即引發一系列複雜的反應，包括：將細菌及病毒進行調理（opsonization）以利被吞噬性細胞吞噬5；活化補體的凝集素路徑（lectin pathway），產生攻擊病原體細胞膜的複合物（membrane attack complex, MAC）4；及觸發啟動訊號路徑（signaling pathway），使各種免疫基因進行轉錄（transcription），如產生抗菌胜肽(antimicrobial peptides)及發炎性細胞激素(inflammatory cytokines)，而這些細胞激素刺激呑噬細胞或殺手細胞攻擊入侵的病原體，並啟動特定抗原的後天免疫系統6（如T細胞與B細胞）。 目前已知許多細胞具有TLRs，包括可以表現抗原的樹突細胞，單核/巨噬球，中性球，纖維母細胞，以及上皮細胞等。TLRs除了位於細胞表面，有些則位於內吞體（endosome）上。不同的TLR能辨識不同的PAMPs，包括：TLR2與TLR1或TLR6結合的複合體可以辨識革蘭氏陽性菌細胞膜上的脂蛋白及肽聚醣結構分子、酵母菌（yeast）細胞壁的甘露糖（mannan）、以及克氏錐蟲（Trypanosoma cruzi）的脂質；TLR3可以與病毒雙股螺旋RNA鍵結；TLR4可辨識革蘭氏陰性菌的LPS；TLR5與細菌鞭毛蛋白（flagellen）結合；TLR7與TLR8作用在病毒的單股螺旋RNA上；TLR9可以辨識只有細菌DNA才有的特殊之寡核苷酸序列（oligodeoxynucleotides, ODN），即ODN上具有unmethylated cytosine-guanosine dinucleotides（CpG）。 非專一防禦細胞開啟的免