疾病的分子机制分解.ppt

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珠蛋白的血红素口袋 血红素 红细胞过早的被网状内皮系统清除 贫血Anemia 1. 不稳定Hb引起的贫血(Anemia induced by instability of Hb) 无血红素的珠蛋白在红细胞内沉积 轻者 重者 直接引起溶血 任何基因突变,如果造成血红素口袋周围的氨基酸替代或缺失,影响血红素和珠蛋白的结合能力,都可能造成该变化。 已有100多种不稳定Hb被鉴定,其中3/4发生在珠蛋白β基因。 2. 高铁血红蛋白血症(Methemoglobinemia, HbM) 【Clinic disease】 先天性家族性紫绀 【Mechanism】 由于血红素口袋周围的氨基酸残基被替代,产生多出一个配位键,使血红素中Fe2+过快变成Fe3+,处于脱氧状态而不能结合氧。 ▲1种珠蛋白突变 β链Val→Glu 谷氨酸的游离羧基+ Fe2+结合 Fe3+高铁Hb ▲6种珠蛋白突变 His→Tyr 酪氨酸侧链羟基 + Fe2+ 稳定的配位键 失去携氧功能 Fe3+高铁Hb Hb构象变化和对氧亲合力↑ 能引起Hb氧亲和力高的基因突变有50多种,常见基因突变类型: ▲位于α1β2(或α2β1)亚基接触面的氨基残基发生了取代; ▲β珠蛋白肽链羧基端和2,3-磷酸甘油酸结合位点发生了氨基酸取代; ▲血红素口袋四周的氨基酸被取代。 3. 伴有红细胞增多的异常血红蛋白病 (Abnormal hemoglobin syndrome with erythrocytosis) Hb对氧亲合力↑ 氧离曲线左移 Hb释放氧↓ 组织缺氧 代偿性RBC增多症 RBC生成↑ 4. 镰状红细胞贫血(Sickle cell anemia) ?珠蛋白第6位Glu → Val ,产生HbS。 相对缺氧 ▲纯合子HbS HbS形成束状结构 合并为纤维束 RBC膜变形成为镰状 腹痛和肌肉、骨骼疼痛、病变组织坏死 脾脏 血液的粘滞度↑、低氧程度↑ 镰状RBC破坏 ▲杂合子HbS RBC内HbS40%、RBC寿命正常,但严重低氧时 RBC会发生镰状化。 二、血红蛋白病 (三) Hb表达 减少或缺失-地中海贫血(Mediteranean Anemia) * 第二节 单基因病的发病机制 珠蛋白基因合成产物的减少,称为α+和β+地中海贫血; 珠蛋白产物的完全缺失,称为α0和β0地中海贫血。 β地中海贫血发生的分子机制 类 型 机 制 表 型 易患群体 缺失 融合蛋白 Hb Lepore:7K缺失→融合蛋白 β0,βLepore 意大利 珠蛋白基因缺失 619bp缺失 β0 印度 RNA合成缺失 RNA剪接缺失 内含子1剪接受位异常AG→GG β0 非洲 启动子突变 ATA框突变:ATAA→GTAA

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