浅议中药注射剂不良反应的药品因素.doc

浅议中药注射剂不良反应的药品因素 中药注射剂诱发ADR的原因是多方面的，常见中药注射剂ADR发生原因与诸多因素有关，如小针剂加入大输液时，开放式的输液环境、针头穿刺、中药注射剂中复杂的成分与输液发生反应、不溶性微料增加、多种药物的联合使用、随意增加剂量等，都可能引发ADR。本文主要探讨中药注射剂不良反应的药品因素，包括处方 组成药味的数量 、药材、工艺、附加剂、质量标准、药物配伍作用等方面。 1. 组成药味的数量 本文“药味”的含义，除指中药材和中药饮片外，其有效部位、有效成分也视为药味。统计结果见表l。 表1 国家标准收载的中药注射剂药味数统计 药味数 注射剂举例 统计数/种 % 1 柴胡注射剂、板蓝根注射液 59 54.13 2 银黄注射液、参麦注射液 16 14.68 3 双黄连注射液、康艾注射液 11 10.09 4 脉络宁注射液、止喘灵注射液 7 6.42 5 复方大青叶、疏肝宁注射液 4 3.64 6 复方风湿宁、消痔灵注射液 6 5.51 7 伊痛舒注射液 1 0.92 8 清开灵注射液、退热解毒注射液 3 2.75 9 复方哈青注射液 1 0.92 12 清热解毒注射液 1 0.92 从表1可以看出，注射剂药物组成为1种的有59个 占54．13％ ，2种的16个 占14．68％ ，3种的l1个 占10．09％ ，即由1～3种药味组成的合计86个品种 占78．90％ 。可见，当前列入国家标准的中药注射剂，一半以上由1种药味制得，约七成由不超过2种药味制得，近八成由不超过3种药味制得，这同中医用药习惯很少用一两味药、两三味药治病，中成药很少由一两味药、两三味药制得截然两样。这点非常值得重视! 注射剂绕过皮肤、粘膜这两道保护人体的天然屏障和肝脏的首过作用，直接进入人体分布到组织、器官，生物利用度很高，如有过敏源之类异物极易进入，远远不如涂在皮肤或存于消化道易于清除，危害很大，应该高度警惕。药味越多，成分越复杂，越容易引起不良反应。所以，注射剂的药物组成越简单越好，最好不超过3味；不仅药味力求精简，也应该把不需要的成分尽可能除掉。 2. 中药材的质量 中药注射剂所用药材，由于产地不同，受土质、气候、采收季节等种植条件影响，药材所含成分可有较大差异，不同基源的同一药材差别就更大。中药强调地道药材，以保证所含有效成分的相对固定。药材质量的不稳定性，往往造成批间不良反应差异大，反应类型也不尽相同。如同一厂家的双黄连注射液，不同批号的不良反应类型竞分别达20余种。 3. 中药注射剂的制备工艺工艺 中药注射剂是否提纯，基础的杂质是否去除干净，注射剂中微粒的多少及溶解性、稳定性等对不良反应的发生有直接影响，而这些因素又受制备工艺的影响。制备工艺不同，导致不同厂家生产的同一种药品其不良反应存在差异，甚至是同一品种、同一厂家生产的不同批次的药品其不良反应也存在差异。在双黄连注射剂说明书的[注意事项]中标明，静脉给药需使用同批号的。合理的制备工艺可以保证药品的质量，如银杏制剂，因含有致过敏的银杏酸，带有不良反应的报道，通过改进工艺除掉了该成分，则变得更加安全有效。 4.附加剂的影响 中药及其制剂成为过敏原，除药物本身成分外，其制剂中的添加剂、增溶剂、稳定剂、着色剂、赋形剂及在进行化学合成中产生的杂质和药物本身的氧化、还原、分解、聚合等所形成的杂质均能成为过敏原物质而致机体过敏，从而诱发各种类型的超敏反应。鞣质是致敏的主要原因，故中药注射剂中要求除去鞣质。中药注射剂中的不溶性微粒、制备、提纯过程的杂质的控制未达标准也是中药注射剂ADR发生的重要因素。 5. 质量标准不能保证质量 目前我国中药质量标准很不完善，只能对所含个别成分进行定性定量。由于受原料产地、气候及制剂工艺的影响，中药注射剂所含成分差异较大，仅针对中药的某个有效成分或指标成分进行定性、定量分析，并不能有效控制中药制剂的质量。目前，指纹图谱已成为国际公认的控制中药质量的最有效的手段，代替原来以主要药理成分含量作为质量控制标准的办法，以保证中药注射剂的质量，减少不良反应的发生。国家已对上市中药注射剂进行指纹图谱的研究工作，对新的中药注射剂将指纹图谱列为必需项。 6. 配伍不当引起药品变质 中药注射剂由于成分复杂，与其他药品配伍时容易引起药品pH改变、色泽加深、发生沉淀等变化，从而引起不良反应。研究表明，一中药注射剂与常用输液配伍后，溶液的PH值发生变化，不溶性微粒明显增加，影响成分的稳定性，同时较大的微粒可造成局部循环障碍，引起血管栓塞，微粒过多可造成局部堵塞和供血不足，并进一步导致组织缺氧，产生水肿和静脉炎。临床配制后静置时间过长，某些成分可能会发生肉眼不可见的分解反应，造成不良反应的发生。据报道，用生理盐水代替5％或10％葡萄糖注射