右美托咪定在临床麻醉中应用的研究进展.doc

右美托咪定在临床麻醉中应用的研究进展 盐酸右美托咪定是一种相对选择性α2受体激动药, 有镇静、抗焦虑、催眠、镇痛和交感神经阻滞作用。盐酸右美托咪定在1999 年被美国食品药品管理局( FDA )批准用于成人重症监护病房( ICU )机械通气患者短期镇静。目前, 美国和欧洲国家已开始将盐酸右美托咪定使用到ICU 以外科室, 包括麻醉科、神经外科、儿科、心血管外科、纤维支气管镜和治疗肥胖手术等。目前此药已在我国临床使用, 作者主要就盐酸右美托咪定的药理作用和临床应用作一综述, 以期为临床应用提供参考。 理化特性 盐酸右美托咪定是美托咪定的D-对映异构体, 相对分子质量236.7, 化学分子式C13H16N2·Cl。其酸度系数( pKa)为7.1 , 在pH 7.4的水中其分配系数为2. 89。盐酸右美托咪定属于异吡唑亚类α2受体激动药, 与可乐定相似, 能完全溶解于水。其α2受体的选择性（α2/α1）为1620∶1,与α2受体的亲和力为可乐定的8 倍[1]。 2、药动学 静脉注射后, 盐酸右美托咪定的药动学参数如下:有一个快速分布相, 半衰期约6 m in, 终端消除半衰期约2 h, 其稳态分布容积( VSS )约118 L, 血浆消除速率约为39 L·h-1。盐酸右美托咪定以0.2 -0.7μg·kg-1 ·h-1速率静脉用药24 h呈线性药动学。 盐酸右美托咪定蛋白结合率在男性和女性相似,正常健康男女受试者血浆中, 蛋白结合率平均为94% 。在肝损害受试者中盐酸右美托咪定与血浆蛋白结合率较健康人群明显下降。 盐酸右美托咪定几乎完全被生物转化, 生物转化包括直接葡萄糖醛酸化以及细胞色素P450介导的代谢。主要的代谢途径是直接N-葡糖醛酸化使其转化为无活性代谢产物。右美托咪定脂肪链的羟化而产生3-羟基美托咪定, 接着葡萄糖醛酸化转化为3-羧基美托咪定, 美托咪定的N 甲基化产生3-羟基-N-甲基-美托咪定和右旋美托咪定-N-甲基邻葡糖苷酸。 药理学 3.1对中枢神经系统的作用 3.1.1镇静、催眠和抗焦虑作用 α2肾上腺素受体激动剂可产生镇静与抗焦虑作用，通过脑电图研究证实用药后可发生I-II期睡眠波。目前认为其镇静、催眠和抗焦虑作用是由中枢 a2A-AR介导，蓝斑核是其作用的关键部位，而蓝斑核发出的去甲肾上腺素背束纤维是调控大脑皮质的觉醒反应。作用机理可能为:1、作用于中枢神经突触前与突触后抑制去甲肾上腺素(NE)释放，降低突触后膜的兴奋性；2、由百日咳毒素敏感的G蛋白介导，使神经元细胞超极化、开放4-氨基吡啶敏感的钾通道及阻断Ca2+通道；3、抑制腺苷酸环化酶活性，减少细胞内环磷腺苷的生成。在清醒鼠，将右美托咪定（Dex）直接注射到蓝斑核产生剂量相关催眠反应。利用利血平耗竭去甲肾上腺素或用6-羟基多巴胺毁损去甲肾上腺素神经末梢，可乐定的镇静作用就消失。健康成人单次肌肉注射0.5-1.5μg·kg-1或静脉注射0.25-2.0μg·kg-1Dex，都能产生剂量依赖性的镇静作用，静脉注射后10分钟作用最强，持续约4小时【2，3】。阿替美唑能逆转Dex的镇静、镇痛及降心率的作用，使其恢复正常，能阻止呼吸和体温的进一步降低【4，5】。 3.1.2镇痛作用 许多研究表明，全身和椎管内应用a2-AR激动剂能减轻动物对强刺激的行为反应。其机制可能与其激动脊髓后角a2受体，抑制感觉神经递质(如P物质)的释放，并与胆碱能、嘌呤能及五羟色胺疼痛系统相互作用有关。实验证明，椎管内应用可乐定、右美托咪定能加强全身或椎管内应用阿片类药的抗伤害性刺激作用，而且纳络酮仅能拮抗阿片类药物的镇痛作用，而对可乐定、右美托咪定的镇痛作用无影响。在脊髓以上部位应用可乐定不能产生抗伤害刺激或镇痛作用，可见可乐定的镇痛作用局限于脊髓【6】。可乐定、右美托咪定的镇痛仅能应用相应的a2受体拮抗剂拮抗【7】。又有研究表明【8】，Dex全身用药达到中度到重度镇静效果的剂量时对热刺激痛和电刺激痛缺少止痛效果，提示Dex在急性痛模型中在不引起意识消失的剂量下缺少广泛的止痛作用。 3.1.3抑制交感神经 当机体受到各种有害刺激以及精神紧张和焦虑不安时，血中促肾上腺皮质素释放激素立即增加，糖皮质激素也相应增多。在应激反应中，除垂体-肾上腺皮质系统参加外，交感-肾上腺髓质系统也参加，所以血中儿茶酚胺的含量也增加。Dex有镇静、催眠和抗焦虑作用，能抑制交感神经末梢释放NE，表现为血浆中儿茶酚胺浓度降低[9]。Bloor Bc等报道即使在较低剂量 (0.25μg·kg-1)静脉注射后，血浆中儿茶酚胺浓度也立即降低，且持续5小时[2]。 3.1.4神经保护作用 右美托咪定和可乐定在动物短暂脑缺血模型[10]、局部脑缺血模型[11]和低氧缺血脑损伤模型[12]中有神经保护作用。右美托咪定的神