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2005-8-15 YZYang：AS免疫机制 动脉粥样硬化免疫机制的研究进展 南华大学心血管病研究所 杨永宗 2005.8.15. 一、前 言 AS病变的炎症性质以及一系列炎性因子在AS病变形成中的关键作用几已成为共识。 但数以百计的危险因素如何启动炎症过程而促成AS病变发生发展却还是个未解的问题。 天然免疫的模式识别理论的提出将开辟AS病变发生发展机理研究的新领域。 二、天然免疫模式识别理论要点 美国免疫学家Janeway提出天然免疫的模式识别理论，强调天然免疫对获得性免疫的指导和调控作用，指出抗原递呈细胞（APC）是紧密地连接天然免疫与获得性免疫的桥梁。 天然免疫系统通过APC上的模式识别受体(PRR)识别病原相关分子模式(PAMP)，区别“自己”与“非己”及无害“非己”和病原体相关“非己”,并籍抗原递呈和共刺激信号两个环节赋予获得性免疫识别“自己”“非己”的能力。 病原相关分子模式（pathogen-associated molecular pattern） PAMP是指一大组或某几大组病原体所共有的一种分子模式(molecule pattern)，而非某一特定结构。 PAMP是病原体的保守结构成分且对其生存是必要的,如发生突变,将使病原体死亡或丧失致病性。 PAMP不同于宿主机体自身成分。 Janeway提出模式识别理论，将天然免疫针对的主要靶分子信号称为病原相关分子模式（Pathogen-associated molecular pattern,PAMP），将其相应的识别受体称为模式识别受体（pattern recognition receptor,PRR）。 PAMP主要指广泛存在于病原体细胞表面的分子标志，如酵母细胞壁上的甘露糖、以及各种细菌的细胞壁成分如脂多糖、多肽糖、胞壁酸等，这些分子在进化过程中都趋于保守。 模式识别受体(pattern recognition receptor) 与PAMP相应的识别受体称为模式识别受体（PRR）。 已克隆的PRRｓ大多属于Toll样受体(TLRs)家族, 清道夫受体特别是SR-A1也具有PRR功能。 TLRs广泛表达在各种淋巴细胞表面，包括非特异性免疫细胞巨噬细胞、中性粒细胞、肥大细胞，和特异性免疫Ｔ淋巴细胞和Ｂ淋巴细胞。 其中单核细胞分化的树突状细胞是唯一表达所有5种TLR的细胞,也是唯一表达TLR3的细胞。 1.病原微生物感染 相关病原体的研究包括肺炎衣原体、幽门螺旋杆菌、单纯疱疹病毒、巨细胞病毒、肝炎病毒等。 其中肺炎衣原体在AS斑块发生中的作用已有较多研究，但现在认为单一的病原体感染在AS中的作用可能很小，而多重感染并存则是影响心血管疾病的重要因素。 内毒素的作用 Group vWF(%) tPA activity PAI activity (Iu/mg protein) (Au/mg protein) Endotoxin 0.556±0.048* 0.227±0.048* 5.36±0.28* Control 0.100±0.050 0.643±0.080 1.25±0.40 * P0.05 compared with control. A1:对照组 A2:cpn B1:LDL B2:LDL+cpn C1:ox-LDL C2: ox-LDL +cpn 多重感染并存 流行病学资料显示，冠心病患病危险度与感染病原体的种类多少相关，而且存在多种感染是冠心病患者发生心肌梗死的独立危险因素。 现在认为单一的病原体感染在AS中的作用可能很小，而多重感染并存则是影响心血管疾病的重要因素。  2.氧化修饰低密度脂蛋白 AS患者血清和斑块可检测到oxLDL抗体。 斑块中分离出的CD4+ T 细胞可识别oxLDL。 oxLDL抗体可分为IgG和IgM型。IgG抗体水平增高与AS病变程度加重相关，而IgM型oxLDL抗体与AS病变呈负相关。 用oxLDL免疫兔可减少40%～50%AS病变，在apoE和LDLR敲除小鼠的研究中也获得类似结果。 Shaw 等人用肺炎链球菌感染LDLR缺乏小鼠，诱导小鼠体内高水平IgM型oxLDL抗体产生。伴随脾脏内B淋巴细胞持续分泌IgM增高，AS病变程度降低。 用apoB-100肽链免疫apoE缺陷小鼠，可减少60%的AS病变形成，并特异性增加IgG抗体水平[7]。 斑块内的OxLDL可影响DC的成熟和活化，氧化过程产生的溶血磷脂酰胆碱（LPC）可直接通过G蛋白偶联受体途径诱导DC成熟。 oxLDL还可以增加DC表面呈递抗原以及协同信号分子的表达。 3.热休克蛋白 HSP可与多种抗原肽结合产生免疫原性，诱导抗原特异性免疫反应。 Berb