细胞自噬和自身免疫.docVIP

细胞自噬与自身免疫 摘要：细胞自噬作用是普遍存在于大部分真核细胞中的一种生理现象，是溶酶体对自身结构的吞噬降解。它既是细胞内的再循环系统，也是是机体一种重要的防御和保护机制。细胞可以通过细胞自噬和溶酶体，消除、降解和消化受损、变性、衰老和失去功能的细胞、细胞器和变性蛋白质与核酸等生物大分子。这种机能为细胞的重建、再生和修复提供必须原料，实现细胞内资源的再循环和再利用。因而细胞自噬既是体内的“垃圾处理厂”，也是“废品回收站”;它既可以抵御病原体的入侵，又可保卫细胞免受细胞内毒物的损伤。在生理状态下，自噬作为机体的一种防御机制，在机体的免疫、感染、炎症、肿瘤、心血管病、神经退行性病的发病机制中具有十分重要作用，但是一旦被过分激活，对机体又是一种损伤。本文探讨了细胞自噬对免疫机制和微生物感染的影响。 关键词： 细胞自噬 免疫机制 微生物感染 正文： 1.自噬作用引起的自身免疫耐受 对自身组织产生免疫耐受是免疫系统正常的基本属性，如果免疫系统对自身组织的耐受丧失，将会导致自身免疫系统疾病、过敏反应以及移植排斥反应等各种与免疫相关的疾病。一个功能完整且对自身组织耐受的T淋巴细胞库的建立，依赖于对胸腺上皮细胞 TECs 提呈的MHC II一自身抗原肤表位复合物的识别过程。在骨髓造血系统中抗原提呈细胞 antigen presenting cell, APC 通过细胞的内吞作用产生MHCⅡ-自身抗原肤表位复合物;在非造血细胞中，TECs是唯一可以持续表达MHCⅡ分子的细胞。在专职APC中，主要是通过细胞对外源性蛋自的处理完成MHCⅡ-抗原肤复合物的构建，但是TECs在捕获与处理加工外源性抗原时效能较低，因此可能存在其它或非传统的抗原提呈通路。最近，在建立小鼠胸腺T细胞库时证实巨自噬作用，这种作用对内源性MHC且一自身抗原肤表位复合物的合成过程有一定的辅助作用。在哺乳动物细胞中LC3 light chain 3 , LC3 是构成自噬体双层膜所必需的蛋自，而在酵母细胞内Atg8 Aut7/Apg8 是其同源物。在转基因小鼠 用绿色荧光蛋自标记LC3分子 体内证明皮质TECs cortical TECs , cTECs 和髓质TECs medullary TECs ,mTECs 上有自体吞噬活性的大量表达。在敲除Atg5基因的小鼠模型中，将Atg5-/-胚胎胸腺移植人野生型肾脏被膜下，结果不具有自噬功能的小鼠其胸腺淋巴细胞数量减少。将Atg5-/-的小鼠胸腺移植人裸鼠体内会引起严重的多器官炎症。然而这种多器官炎性反应 由胸腺CD4+T细胞引起的 到底是由Treg阳性选择缺失引起的还是普通T细胞的阴性选择受损引起的尚不明确。这说明，自噬作用在构建TECs中的MHCⅡ-自身抗原肤表位复合物时起到重要作用。 2.1细胞自噬与先天性免疫 细胞的自噬原则上是胞内的一种稳态机制。它是机体的质量控制系统，在胞浆中不断巡视，清除损害的细胞器，促进大分子的再循环利用，那么细胞自噬在机体先天性免疫中的作用是怎样的呢?在先天性免疫中，机体清除胞内细菌、病毒等微生物，保持胞浆稳定等是自噬的基本功能之一。入侵宿主细胞的致病因子遭遇的第一道防线是分布在各个细胞表而的模式识别受体 pattern recognition receptor, PRR 和Toll样受体 Toll-likereceptor, TLR 。脂多糖 lipopolysaccharide, LPS 能刺激ILR4调节细胞的自噬，该通路的激活诱导结核杆菌在自噬体中的定另外TLR3/poly I:C 和TLR7/咪哇莫特也能诱导细胞自噬，TLR2的激动剂也能诱导细胞自噬。对于入侵的病毒，机体通过Ⅰ型干扰素信号通路中双链RNA活化的蛋白激酶 double-stranded RNA acti-vated protein kinase, PKR 来调节细胞自噬，清除病原微生物。在细胞自噬信号通路中，已经发现了至少27种自噬相关蛋白 autophagy related protein, ATG 。Beclin ATG6 作为一种自噬相关蛋白质，在机体抵抗Sindbis病毒引起的脑炎中起到保护性作用【1】。II型干扰素工IFN-γ诱导的鸟普酸转移磷酸酶参与细胞自噬的形成，这些自噬体靶向结核分支杆菌定植的吞噬泡，促进吞噬泡的降解和破坏，清除结核分支杆菌【2】。细胞自噬也能被胞内活性氧激活，活性氧是由TLR通路下游NADPH氧化酶产生的，能参与到先天性免疫反应信号通路中【5】。所以细胞自噬参与到机体的先天性免疫信号通路中，发挥着重要作用。 2.2细胞自噬与适应性免疫 适应性免疫在机体免疫过程中占有重要地位，由于其作用的特异性又称为特异性免疫，通过活化T,B淋巴细胞产生特异性抗体从而发挥针对病原微生