他汀类调脂药详解.ppt

他汀类调脂药 及其临床应用 调脂药的主要作用机制 阻止胆酸或胆固醇的吸收，促进从粪便排出。 抑制胆固醇的合成，促进胆固醇的转化。 促进LDL受体表达，加速脂蛋白分解。 激活脂蛋白代谢酶类，促进甘油三酯水解。 阻止其他脂质的合成，促进其他脂质的代谢。 调脂药的分类 降TC/降TC及兼降TG 他汀类（HMG-CoA 还原酶抑制剂） 胆固醇吸收抑制剂（依折麦布） 树脂（胆酸螯合物） 普罗布考 主要降TG，兼降TC 贝特类 烟酸及其衍生物 他汀类调脂药 他汀类调脂药 即羟甲基戊二酸单酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，具有二羟基庚酸结构或为内酯环或为开环羟基酸。 他汀类调脂药的体内过程 他汀类药物一般以羟酸型者吸收 较好，内酯型吸收后在肝脏内水解成活 性的羟酸型，很少进入周围组织，大部 分在肝脏代谢，经胆汁由肠道排出体 外，少部分由肾排出。 他汀类调脂药的药理作用 一、调脂作用 他汀类有明显的调脂作用，在治疗计量下，对LDL-C的降低作用最强，TC次之，降TG作用最弱，调血脂作用呈剂量依赖性，用药2周出现明显疗效，4-6周达高峰，而HDL-C略有升高。 甲羟戊酸的合成 鲨烯的合成 胆固醇的合成 胆固醇的代谢 胆固醇的代谢 （一 ） 甲羟戊酸的合成 胆固醇的代谢 （二）鲨烯的合成 胆固醇的代谢 （三）胆固醇的合成 HMG CoA还原酶是胆固醇合 成的限速酶，各种因素对胆固醇合成 的调节主要是通过对HMG CoA还原 酶活性的影响来调节的。 胆固醇合成的调节 他汀类的调脂作用 他汀类与HGM-CoA的化学结构 相似，且和HGM-CoA还原酶的亲和 力高出HGM-CoA数千倍，对该酶发 生竞争性的抑制，使Ch合成受阻，使 血浆Ch浓度降低。 他汀类药物除使血浆CH浓度降低 外，还通过负反馈调节导致肝细胞表面 LDL受体代偿性增加或活性增强，使 血浆LDL降低，继而导致VLDL代谢加 快，再加肝合成及释放VLDL减小，也 导致VLDL及TG相应下降。 他汀类调脂药的药理作用 他汀类调脂药的药理作用 二、非调脂作用 ① 改善血管内皮功能，提高血管内皮对扩血管药物的反应性；② 抑制血管平滑肌细胞（VSMCs）的增殖和迁移，促进血管平滑肌细胞凋亡； ③ 减少动脉壁巨嗜细胞及泡沫细胞的形成，使动脉硬化斑快稳定和缩小；④降低血浆C反应蛋白，减轻动脉粥样硬化过程的炎性反应；⑤抑制单核细胞－巨嗜细胞的粘附和分泌功能； ⑥抑制血小板聚集和提高纤溶酶活性。 他汀类调脂药的临床应用 他汀类主要用于杂合子家族性和非家族 性Ⅱa、Ⅱb和Ⅲ型高脂蛋白血症，也可用于2 型糖尿病和肾病综合征引起的高Ch血症。亦可 用于肾病综合征、血管成形术后再狭窄、预防 心脑血管急性事件及缓解器官移植后的排异反 应和治疗骨质疏松等。 药物的相互作用 他汀类与胆汁酸结合树脂类联合应用，可增强降低血清TC及LDL-C的效应。 与贝特类或烟酸联合应用可增强降低TG的效应，但也能提高肌病的发生率。 与环抱素或大环内酯类抗生素等伍用，也能增加肌病的危险。 与香豆素类抗凝药（法华林）同时应用，有可能使凝血酶原时间延长，应注意检测凝血酶原时间，及时调整抗凝药的剂量。 他汀类调脂药的 不良反应及注意事项 他汀类不良反应较少而轻，大剂量应用 时患者偶可出现胃肠反应、肌痛、皮肤潮红、 头痛等暂时性反应。 偶见无症状性转氨酶升高、肌酸磷酸激酶 （CPK）升高，停药后即恢复正常来。 他汀类调脂药的 不良反应及注意事项 偶见横纹肌溶解症，以辛伐他汀和西立伐 他汀（拜斯亭）引起肌病的发病率高，氟伐 他汀的发病率低，绝大数是肌病，极少数发展 为横纹肌溶解。 由上述的不良反应可以看出，用药期 应定期检测肝功，有肌痛者应监测肌酸磷酸 激酶（CPK），必要时停药。孕妇及有活 动性肝病（或转氨酶持续升高）者禁用。原 有肝病者慎用。 他汀类调脂药的 不良反应及注意事项 他汀不良反应的影响因素 他汀不良反应源于他汀浓度（抑或 两种药物浓度）变化或机体对药物的反 应。 他汀不良反应的影响因素 药物剂量 他汀不良反应的发生呈剂量依赖性，随药物使用剂量增加而上升。无论肝酶异常、肌病还是横纹肌溶解危 险性都与剂量有关。 他汀不良反应的影响因素 细胞色素P450（CYP450） 除了普伐他汀大多数他汀类药物经过CYP450氧化代谢. 因此，凡是经过该代谢途径代谢的药物或抑制该代谢途径的药物都可抑制他汀代谢，从而增加他汀药物浓度。 他汀不良反应的影响因素