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API工厂清洗验证方面指导 2000.12 目录 前言 目的 范围 验收标准 引言 验收标准的计算方法 根据治疗的日剂量 根据毒性数据 一般限制 擦拭限制 冲洗限制 清洗级别 5.1 引言 5.2 程序 6 分类和最难清洗类 6.1 引言 6.2分类程序 6.3清洗程序 6.4 调查和最难清洗类(WCR) 6.5 最难清洗类 7 残留物量的确定 7.1 引言 7.2验证要求 7.3 取样方法 7.4 分析方法 8 清洗验证方案 8.1 背景 8.2 目的 8.3 范围 8.4 职责 8.5 取样程序 8.6 测试程序 8.7 验收标准 8.8 方案偏差 9 验证问题 10 参考文献 11 术语 12 版权及免责申明 1 前言 本文件是由CEFIC的APIC内的清洗验证工作组制定。 近几年有关API生产厂的清洁验证受到来自监管部门，公司和客户的越来越多的关注。对成品制造商的要求没有没经过对API不同的生产工艺考虑就将其转变为对API的生产商生产工艺的要求。 本文件反映了不同APIC成员公司有关于如何使清洗验证要求作为常规操作的一部分被完成实施的讨论结果。 应该结合APIC文件中的“API生产工厂清洗验证”来理解。 2 目的 本文件仅仅是帮助企业有关清洗验证的制定，不能作为技术标准，但是可以作为内部讨论的起点。本文件有关于成员公司在执行清洗验证时，对具体的地方和问题是如何处理的实例。 3 范围 在本指导文件中，列出了具体的5个地方，分别为： 验收标准 清洗级别 分类和最难清洗类 残留物量的确定 清洗验证方案 最后对常见的问题进行了回答。 4 验收标准 4.1 引言 公司必须证明在验证过程中所才用到的常规的清洗程序能够限制潜在的携带物达到验收标准。限制必须是在科学合理的基础上制定的。 本章节对如何计算验收标准进行了实际的指导。公司对所有案例逐一的评估是很重要的。这里可能会有实例告诉我们在什么地方产品会进入设备是需要考虑的。 4.2 计算验收标准的方法 4.2.1 根据治疗的日剂量 要求的原则是下列物质（被污染物，在这里被称为“next”）的标准治疗日剂量（TDD）被在清洗验证中被调查物质（污染物，在这里被称为“previous”）污染的比例不超过某一个值（通常是1/1000）。这种方法仅仅对已知治疗日剂量的适用。通常用于最后产品从API工艺A转移到工艺B。 程序 根据以下的方程建立允许的最大结转值（MACO）。 最大结转值（MACO）= MACO ：最大结转值：被调查物质（污染物）的可接受的转移量 TDDprevious：污染物的标准治疗日剂量（与TDDnext同剂型） TDDnext ：被污染产品的每日标准治疗剂量 MBS： 被污染的最小批量（MACO在这里结束） SF： 安全因子（根据TDD的计算通常是1000） 例一: 产品A将被清除。该产品的TDD是10mg，批量是20kg。被污染产品B的TDD 是250mg，批量是50kg。A和B都是口服的，SF是1000.计算A在B中的MACO。 MACO= = 2000mg 结果：MACO 是2g（2000mg） 例二: 现在是例一中的产品B将被清除，后面的产品是A。计算B在A中的MACO。 MACO= = 5 000 000mg 结果： MACO是5kg（5 000 000 mg） 在API的生产过程中，有可得到一个很高的MACO数据。在例二中，得到的数据很明显不符合要求。尽管可能不会有预期的影响，但是很明显设备是脏的，应该选择一个常用的GMP限制（见4.2.3-7页-如何选择限制）。 可以选择最坏案例的方案代替计算每个可能产品的变动情况。然后选择一个最有活性的API（最低的TDD） 4.2.2 根据毒性数据 当TDD时未知的时候（比如中间体和洗涤剂），毒性数据可以用来计算MACO。 程序 根据下面的方程计算NOEL值（不能观察出影响的值），然后用这个结果计算得到MACO。（见【3】-53页-参考） LD50 (g/kg) x 70 (kg a person) NOEL = 2000 根据NOEL可以算出MACO： NOEL x MBS MACO = SF x TDDnext MACO：最大结转值：