抗菌药物临床试验技指导原则.doc

课题编号 抗菌药物临床试验技术指导原则 （第二稿） 二ＯＯ 目 录 一、概述 4 （一）抗菌药物的定义 4 （二）抗菌药物的特点 4 （三）抗菌药物的临床试验 5 （四）本指导原则的目的及应用范围 5 二、临床试验前提 6 (一) 药学、药理毒理学和药代动力学研究 6 （二）与药效学有关的微生物学研究 6 1．抗菌谱 6 2．作用机制 7 3．最低抑菌浓度 7 4．最小杀菌浓度 7 6．抗生素后效应 8 7．亚抑菌浓度抗菌效应 8 8．耐药性及其形成机理 8 9．协同、相加、拮抗和无关作用 9 10．细胞内和亚细胞浓度 9 11．感染动物模型 10 （三）其他相关要求 10 三、临床试验基本要求 10 （一）耐受性试验 11 1．目的及内容 11 2．设计要求 11 （二）药代动力学试验 15 （三）药代动力学/药效动力学试验(PK/PD) 15 （四）探索和确证临床试验 16 1．目的及内容 16 2．细菌实验室检查要求 17 3．临床试验设计 20 4．评价要求 34 （五）药物相互作用 41 （六）临床试验与说明书 41 四、名词解释 43 五、参考文献 44 六、起草说明 45 一、概述 （一）抗菌药物的定义 抗菌药物（antibacterial agents)是指具有杀菌或抑菌活性、主要供全身应用（含口服、肌注、静注、静滴等，部分也可用于局部）的各种抗生素及化学合成抗菌药。抗生素（antibiotics）又分为广义抗生素和狭义抗生素。广义的抗生素是指在低浓度下能选择性地抑制和杀伤他种微生物（细菌、真菌、放线菌）或肿瘤细胞的微生物次级代谢产物和采用微生物学等方法制成的同类化合物与结构修饰物。狭义的抗生素是指微生物（细菌、真菌、放线菌）在代谢过程中产生的对其他特异性微生物具有抑制、杀灭作用的微生物次级代谢产物，包括天然抗生素（antibiotics）和半合成抗生素（semisynthetic antibiotics）。化学合成抗菌药（chemical synthetic antibacterial agents）是指完全由人工合成的抗细菌及抗真菌药。 本指导原则所涉及的抗菌药物仅指具有抗细菌作用的药物。 （二）抗菌药物的特点 抗菌药物具有以下特点：（1）抗菌药物直接作用于病原菌，并能杀灭或抑制这些病原菌；（2）根据体外药物敏感性试验结果以及对药物的作用机制、药代动力学特性和药效学的了解，可以预测此药物对许多细菌感染的疗效；（3）可以通过生物分析或化学方法测定在体液和组织中的具有一定活性的药物浓度；（4）抗菌药物可以影响正常菌群，可以改变肠道、其他粘膜表面和皮肤上寄生或定植的微生物的竞争（生态学的）、营养和代谢功能。这些变化可以导致原先感染部位或远处出现新的微生物所致的二重感染；（5）微生物可以通过突变、转导、遗传物质转移或基因诱导而对抗菌药物产生耐药。（6）接受抗菌药物治疗者体内所诱导出的耐药菌可以向未感染的人群传播；（7）具有N-甲基硫四氮唑的化合物可干扰凝血素的合成；某些广谱青霉素和头孢菌素可以影响血小板聚集；少数情况下，改变肠道微生物种群的抗菌可以增强抗凝药物的活性。 （三）抗菌药物的临床试验 抗菌药物的临床试验遵循药物研究和开发的基本规律，遵循GCP的规定，探索治疗病种和用药剂量，最终确认药物的安全性和有效性，并为说明书的撰写提供依据。 抗菌药物的临床试验要体现抗菌药物自身的特点，要探索其杀灭或抑制细菌生长的能力，要确认其对疾病的治疗作用，因此，既要反映药物对细菌的抗菌作用及效果，也要反映机体对药物的药代动力学作用，以及药物对机体感染的疗效和不良影响。 （四）本指导原则的目的及应用范围 为了能够反映当前可以接受的特定感染性疾病的诊断和治疗方法，判定抗菌药物的安全性和有效性，保护临床试验中受试者及上市应用人群的权益，特制订《抗菌药物临床试验技术指导原则》。本指导原则是为药品注册申请人和临床试验研究者在规划临床试验，设计、实施和监督临床试验方案，收集和分析试验数据提供必要的技术指导，降低研发风险，使安全有效的抗菌药物更好更早地服务于临床治疗。 本指导原则阐明了抗菌药物临床试验前提和基本要求，主要用于全身用药的创新性抗菌药物的临床试验，其他创新性抗菌药物也可参照执行。 二、临床试验前提 (一) 药学、药理毒理学和药代动力学研究 在进行临床试验之前，应对拟进行临床试验的药物的药学、药理毒理学和药代动力学方面的研究有全面的了解，熟悉其药学特点、对典型细菌的抗菌活性、药理学特征、毒性反应、药代动力学特点等，并在临床试验的设计、实施和结果的分析中予以充分考虑。 （二）与药效学有关的微生物学研究 在进行临床试验之前，必须全面了解与药效学有关的微生物学研究内容： 1．抗菌谱 了解药物对一系