第二十五人工合成抗菌药解决方案.ppt

第34章 人工合成抗菌药 喹诺酮类药物 磺胺类药物 第一节 喹诺酮类抗菌药 一、概述 简史 抗菌作用及机制 临床应用 不良反应 二、常用药 第三代喹诺酮类优点 抗菌谱广 抗菌活性强 PAE较长 用药方便 与其他常用抗菌药少有交叉耐药 价格低廉 【抗菌作用】 广谱杀菌药 G（-）菌 G（+）菌 厌氧菌、结核分枝杆菌、支原体及衣原体 【抗菌作用】 1.抑制细菌的DNA回旋酶，阻碍G (-)DNA的合成。 【抗菌作用】 喹诺酮类药物的作用机制 【细菌耐药性机制】 随着第三代喹诺酮类临床应用的广泛，耐药菌株逐渐增加，产生耐药性的机制主要是染色体的基因突变。 DNA回旋酶基因的突变，使得该酶发生改变。 细菌细胞膜孔道蛋白的改变，使细菌细胞膜对药物通透性下降从而影响药物的作用。 【临床应用】 敏感菌感染首选药 泌尿生殖道感染 呼吸系统感染 肠道感染与伤寒 第二节 磺胺类抗菌药 一、概 述 历史 在磺胺问世之前，西医对于炎症，尤其是对流行性脑膜炎、肺炎、败血症等疾病的治疗，都因无特效药而感到非常棘手。 该类药物是最早人工合成抗菌药，首次用于临床的是百浪多息(prontodil，1935)。 历 史 1932年，德国化学家合成了一种名为“百浪多息”的红色染料，因其中包含一些具有消毒作用的成分，所以曾被零星用于治疗丹毒等疾患。然而在实验中发现，它在试管内却无明显的杀菌作用，因此没有引起医学界的重视。 同年，德国生物化学家杜马克在试验过程中发现，“百浪多息”对于感染溶血性链球菌的小白鼠具有很高的疗效。后来，他又用兔、狗进行试验，都获得成功。这时，他的女儿得了链球菌败血病，奄奄一息，他在焦急不安中，决定使用“百浪多息”，结果女儿得救。 1935年合成了第一个磺胺药物 1937年制出“磺胺吡啶” 1939年制出“磺胺噻唑” 1941年制出了“磺胺嘧啶” …… 1939年，杜马克被授予诺贝尔医学与生理学奖。 优缺点 优点 抗菌谱较广 性质稳定 使用方便 价格低廉 对某些感染（流脑、鼠疫）有显著疗效 缺点 抗菌活性弱，为抑菌剂 易产生抗药性 肾损害 【结构与分类】 基本结构：对氨基苯磺酰胺 分类 全身性感染（口服易吸收） 短效类（t1/2﹤10h) 中效类 （t1/2=10~24h) 长效类（t1/2﹥24h) 肠道感染（口服难吸收） 外用药 【抗菌谱】 抗菌谱广：对多种G＋和G－菌及其他病原体都有 抑制作用。 细菌： G＋：对溶血性链球菌、肺炎球菌等 G－：脑膜炎球菌，淋球菌，大肠杆菌、伤寒杆菌， 布氏杆菌及变形杆菌等 绿脓杆菌：磺胺米隆和磺胺嘧啶银可对抗。 其他有效的病原体：衣原体、疟原虫等； 无效的病原体：病毒、立克次体、支原体和螺旋体。 【抑菌机制】 对磺胺药敏感的细菌不能直接利用周围环境中的叶酸，只能利用对氨基苯甲酸（PABA）和二氢蝶啶，在细菌体内经二氢叶酸合成酶的催化合成二氢叶酸，再经二氢叶酸还原酶的作用形成四氢叶酸。 磺胺药的结构和PABA相似，因而可与PABA竞争二氢叶酸合成酶，阻碍二氢叶酸的合成，从而影响核酸的生成，抑制细菌生长繁殖。 【作用机制】 PABA + 二氢喋啶 [用药注意] 首剂加倍 局部感染清创排脓 局麻药普鲁卡因减弱磺胺药的抗菌作用 【体内过程】 吸收：口服吸收迅速而完全。 分布：广泛，血浆蛋白结合率25%~95%，结合率低的药物易于通过血脑屏障（SD）。 消除：肝代谢，肾排泄。 原形药和代谢产物在酸性尿液中溶解度低，易析出结晶。 不良反应 1、泌尿系统损伤： SD、SMZ的乙酰化代谢产物，可在尿路（尤其在酸性尿中）析出结晶，引起肾损害：蛋白尿、血尿、尿痛、尿少、尿闭等症状。 预防：⑴口服碳酸氢钠； ⑵用期不可过长（不＞7d）； ⑶嘱病人多引水（尿量＞1500 ml/d）； ⑷老年人、肾功能不良者慎用或禁用。 第三节 其他合成类抗菌药甲氧苄啶（trimethoprim，TMP） 【药动学】 口服吸收迅速而完全， 1～2h血浆浓度达高峰。 迅速分布全身组织及体液，肺、肾和痰液中。 大部分以原形由肾排泄，尿浓度约高出血浆浓度100倍，血浆t1/2约为10h（与SMZ和SD相近）。 【作用机制】 【药理作用】 抗菌谱和磺胺药相似，抗菌作用强，对多种G＋和G－菌有效。 单用易引起细菌耐药性。 【临床应用】 TMP常与SMZ或SD合用（ t1/2 相近，对细菌四氢叶酸的合成双重阻断,两药合用产生协同