培训课件--抗肿瘤药物不良反应及防治进展.ppt

肺 毒 性 主要为间质性肺炎和肺纤维化。 最常见的药物是博来霉素、平阳霉素和丝裂霉素等。 临床表现为干咳或呼吸困难，也可能仅发现双肺底的细小水泡音，最终发展为粗湿啰音。 大多呈剂量依赖关系。 肺 毒 性 药物 毒性反应表现 丝裂霉素 间质性肺炎 环磷酰胺 间质性肺炎、肺纤维化 紫杉醇 肺水肿，同时伴有胸腔积液和外周水肿 甲氨蝶呤 间质性肺炎 吉非替尼 间质性肺炎 吉西他滨 轻度的呼吸困难到急性呼吸窘迫综合征 心 脏 毒 性 以蒽环类抗肿瘤药最为常见 ，如阿霉素。 心脏毒性分类 急性心脏毒性：在用药后数小时至数天发生，主要为心电图变化 ，是可逆性的 。 慢性心脏毒性：在化疗的1年内发生，表现为左心室功能障碍。 迟发型心脏毒性：发生于用药数年, 由剂量累积所致，主要为心肌损害而致的心力衰竭。 心 脏 毒 性 发生机制： 铁介导的活性氧簇（ROS）的产生及促进心肌的氧化应激。 相较于其他细胞，蒽环类药物更易在心肌停留，因为心脏缺少过氧化氢酶，抗氧化活性弱。 心肌细胞富含线粒体，是产生ROS的根源。 皮 肤 毒 性 常见的皮肤反应有脱发、指甲改变、色素沉着、手足综合征、皮疹等。 脱发 以环磷酰胺和异环磷酰胺最为明显。 可逆，通常在停药后1 个月～2 个月内头发就可再生，一般不需做特殊处理。 指甲改变 常见于接受化疗大于6个月的患者。 表现为甲床上出现苍白的水平线。 皮 肤 毒 性 皮肤色素沉着 最常见但了解最少，表现各不相同。 手足综合征 卡培他宾和索拉非尼最为明显。 表现为双手掌或双足底可发展为触痛的红斑皮肤，主诉为有刺痛或烧灼感。 皮疹 常见于靶向药物如吉非替尼、西妥昔单抗。 停药后会消失，而且不会留下后遗症。 防治进展 防胜于治 药物 人体 紫杉醇的剂型改造 紫杉醇于1981年进行了I期临床试验。 1985年进入Ⅱ期临床。 1992年美国FDA批准其用于卵巢癌的治疗。 1994年批准治疗乳腺癌，目前广泛应用于肺癌、头颈癌、胃癌、前列腺癌、子宫颈癌及与艾滋病相关的Kaposi肉瘤等的治疗。 紫杉醇的剂型改造 紫杉醇难溶于水，易溶于聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)与无水乙醇的混合溶媒中，Cremophor EL在体内降解时能释放组胺，导致严重的过敏反应，预先服用地塞米松和H受体阻滞剂后，仍有一部分病人发生程度不等的过敏反应。 Cremophor EL还可在血液中形成微小颗粒包裹紫杉醇分子，影响药物分子向组织问扩散，影响抗肿瘤效应。 有研究发现，Cremophor EL可溶解PVC输液器中的二乙烯己基邻苯二甲酸盐，引起严重的毒性反应，从而影响了传统紫杉类药物的临床安全应用。 纳米紫杉醇 不含cremophor EL的注射用紫杉醇白蛋白纳米悬浮液(ABI-007)是美国生物科学公司研制的一种全新的紫杉醇制剂。 将紫杉醇和人血白蛋白经高压振动技术制成纳米微粒紫杉醇冻干粉剂，使用时只需向瓶内注射15m1生理盐水，即可形成直径120—150nm的纳米粒紫杉醇悬浮液，直接用于静脉滴注。 该药去除了助溶剂cremophor EL，能安全提高紫杉醇的剂量，缩短滴注时间，并且在用药前不需要预防过敏反应的预处理治疗。 纳米紫杉醇 ABI-007应用人血白蛋白作为药物载体，利用白蛋白结合-释放的特征，替代有机溶剂，并利用细胞膜上的白蛋白受体Gp60及细胞膜穴样内凹，以及肿瘤组织中富含半胱氨酸酸性分泌性蛋白的作用，促进药物进入肿瘤细胞内，增加化疗疗效。 紫杉醇脂质体 脂质体(liposome)是一种靶向药物载体，属于靶向药系统的一种新剂型。 采用特殊技术将药物包埋在直径为微米至纳米级的脂质微粒中。 微粒外膜通常是由磷脂、胆固醇等材料组成，结构上具有类似生物细胞膜的双分子层结构。由于磷脂是一种二亲物质，因此脂质体既可以作为脂溶性药物载体，也可以作为水溶性药物载体。 紫杉醇脂质体 紫杉醇脂质体改变了紫杉醇的溶媒，避免聚氧乙基代蓖麻油复合溶媒带来的毒副作用。 紫杉醇脂质体静脉给药最大耐受量可达200mg／kg，而紫杉醇注射液最大耐受量仅30mg／kg ，紫杉醇脂质体在动物体内毒性明显小于紫杉醇注射液。 培美曲塞叶酸预处理 培美曲塞(PMX)为多靶点叶酸拮抗剂，2010年美国国家综合癌症网(NCCN)非小细胞肺癌(NSCLC)指南推荐用于不宜手术切除的恶性胸膜间皮瘤(MPM) 、晚期或转移性 NSCLC中非鳞癌的治疗。 临床研究发现，补充叶酸和维生素B1 2可以显著降低PMX单药治疗中Ⅳ度中性粒细胞减少和血小板减少率，降低药物相关死亡风险，然而，叶酸补充对抗肿瘤疗效的影响并不明确。 外源性叶酸预处理对PMX诱导细胞凋亡的影响 凋亡率（%） 外源性叶酸浓度 （nmol/L） A549细胞