培训课件--脑卒中神经保护研究现状.ppt

选择性iNOS抑制剂氨基胍（aminoguanidine） 在大鼠中风模型中缺血后给予本品，可以减轻缺血性脑损害，并有助于神经功能恢复 延迟24h治疗仍有保护作用，临床应用前景令人关注 蛋白酶抑制剂 动物实验中已证实caspase抑制剂zDEVD-fmk和zVAD-fmk可降低caspase活性并保护缺血神经元。 在大鼠缺血后6小时才应用calpain抑制剂MDL28170还可以降低梗塞体积。国外已有人用重组DNA技术构建人类calpain，拟在此基础上研制出安全有效的calpain抑制剂。 自由基清除剂 缺血缺氧导致脑组织发生一系列还原反应，其中脂质产生的氧自由基是再灌注脑损害的重要因素。有关研究显示，应用抗氧化剂（BN80933）能够有效地抑制NOS和脂质过氧化。 目前临床上常见自由基清除剂为依达拉奉和Probucol。另外，超氧化物歧化酶、维生素E、维生素C、谷胱甘肽甘露醇等都有抗自由基作用。 神经保护剂的研究汇总 作用靶点(target) 神经保护剂(neuroprotectant) 结果(result) Glutamate antagonists Solfotel (567) (6h) － Aptiganel (628) (6h) － Anti-inflammatory agents Enlimomab (625) (6h) － Ion channel modulators Calcium channel blockers Nimodipine（1064/295/350/1215) (24-48h) － Sodium channel blockers Fosphenytion － Potassium channel blockers Maxipost － Free-radical scavengers Tirilazad (556) (6h) － NXY-059 (1722/3195) (6h) － 依达拉奉 (252) (24h/72h) ＋ Neurotrophic factros NGF ，BDNF，GDNF，IGF， bFGF － Others 胞磷胆碱 （272/259/394/899/100) (24h-14d) ＋ Neuropharmacol xx (2008) 1-27 氧自由基（ROS） 活性氧Reactive oxygen species (ROS) 超氧阴离子Superoxide, .O2- 羟基Hydroxyl, OH- 过氧化氢Peroxyl, .RO2- 过氧羟自由基Hydroperoxyl,.HO2- 最常见的氧自由基形成过程: + e- + e- + e- + e O2 ? ? O2-. ? ? H2O2 ? ? OH? ? ? H2O Superoxide Hydrogen Hydroxyl Radical Peroxide Radical 超氧化物自由基 过氧化氢 羟基自由基 2H+ H-,H2O H- 氧自由基↑ 生物膜磷脂 多不饱和脂肪酸 脂质过氧化作用（ox-LDL) 脂氢过氧化物 分解产物 醛基（丙二醛 MDA) 酮基 羟基等 膜脂改变 其它细胞成分的损伤 膜功能的障碍 膜酶的损伤 氧自由基的病理作用 氧化应激 细胞毒性作用 缺血级联反应核心环节：氧化应激 Brouns R. Clin Neurol Neurosurg. 2009;111(6):483-95. 局灶性脑缺血 兴奋毒性 氧化应激 细胞死亡 血-脑屏障受损 出血 脑水肿 微血管受损 卒中结局 永久性脑损伤 氧自由基直接导致脑IRI机制 依达拉奉(必存)的自由基清除作用 252例起病72小时之内缺血性卒中患者 随机分为依达拉奉（30mg/bid，14天）组和安慰剂组 治疗3月后使用modified Rankin Scale （mRS）量表进行评估预后， 依达拉奉组mRS有显著性改善（p=0.0382）。 Cerebrovascular Diseases 2003;15(3):222-9 依达拉奉显著改善缺血性卒中预后 安慰 剂组 依达 拉奉组 25.6 73.8 32 64.8 安慰 剂组 依达 拉奉组 综合改善率（%） 综合改善率（%） 起病72小时内用药 起病24小时内用药 国内外治疗指南推荐 2004 年《日本脑卒中治疗指南》指出 依达拉奉是目前唯一有效的脑保护剂 【推奨】脳梗塞（血栓