纳米囊泡进展.ppt

纳米囊泡技术的发展及研究 什么是硅质体cerasome？ 1964年英国人Bangham发现，电镜观察可形成多层囊泡，而且每一层均为脂质双分子层，囊泡中央和各层之间被水相隔开，后来就将这种由磷脂双分子层组成，内部为水相的闭合囊泡称为脂质体 (Liposome)， 在最初脂质体被作为一个模型用于生物膜及膜蛋白的研究。 1971年，英国Gregoriadis等人首次提出可以用脂质体作为药物载体。 研究中发现药物经脂质体包封后，药代动力学发生了很大的变化，药物在体内的分布发生了变化，在体内的半衰期大大延长了，药物的毒副作用得到了明显的改善。 从此之后，人们开始应用脂质体作为药物载体，包封不同的物质来进行研究。由于其组成和结构上的特点，脂质体用作药物载体使药剂学的研究领域进入靶向给药的新天地。 脂质体作为抗癌药物的载体的优点 (1)保护所运载药物，提高药物的稳定性 (2)缓控长效作用; (3)降低药物毒性作用; (4)改变某种物理因素(例如改变病变部位的温度等)能明显改变脂质体膜的通透性，促使脂质体选择性的在肿瘤组织中释放药物 (5)脂质体对人体无毒性和免疫抑制作用，可生物降解。 普通脂质体的缺点 (1)具有剂量依赖性药物动力学特征 (2)体外物理稳定性和体内化学稳定性较差 (3)静脉给药后，易被巨噬细胞吞噬，在体循环中的半衰期非常短，因而对肿瘤等靶器官的靶向治疗作用差。 这些缺点在一定程度上都限制了普通脂质体作为抗癌药物载体在肿瘤化疗中的应用。 当脂质体用键合的亲水性聚合物包裹时，它的物理、化学和生物学稳定性都大大提高 最常用的方法是用聚乙二醇(PEG)等亲水性聚合物修饰脂质体表面。 由于脂质体表面包裹了一层亲水性聚合物膜，具有较大的空间位阻，可以不被单核巨噬细胞系统吞噬而且能在血液中长时间循环的特定类型的脂质体。 有文献报道，在脂质体的表面修饰PEG 5000-DPPE制成长循环脂质体，其体内释放缓慢，24小时的累积释放量不足10% 聚乙二醇化的脂质体似乎降低了药物在肿瘤部位提前释放所引起的毒性作用，但不幸的是，因为聚乙二醇的存在产生了新的毒害作用。 例如，含有聚乙二醇磷脂的脂质体导致一般称为“手足综合症”的皮肤毒性（这样会导致手心和脚底皮疹/溃疡） 聚乙二醇化脂质体的另一个缺点是脂质体表面存在的大分子(聚乙二醇)可能会减少脂质体与细胞的相互作用，阻碍脂质体进入肿瘤组织，从而可能减少脂质体药物在肿瘤组织的积累。因此，仍然需要不会导致诸如“手足综合症”有害影响的、稳定的长循环脂质体。 前体脂质体是指将构成脂质体的膜材、药物及支撑剂用适当方法制成颗粒状、冻干状等干燥形式， 使用前加水后形成脂质体。 采用冷冻干燥方法制备前体脂质体， 能批量生产脂质体并长期保存成为商品 这种脂质体解决了稳定性和高温灭菌等问题，为工业化生产奠定基础。前体脂质体在抗肿瘤方面将有可能成为化疗的重要手段。 无机物二氧化硅对脂质体的修饰使其具有良好的生物相容性的同时也使其具有较好的生物惰性和形态结构稳定性。 自2003年开始，S.Begu等人用DPPC为原料先制备成脂质体，再以其作为模板，用TEOS水解，经过溶胶-凝胶过程，在脂质体外面包覆了一层二氧化硅的壳，这种材料被命名为liposil。粒径在105nm左右，硅壳厚度为6~9nm之间，如下图所示。 2007年S.Begu等人又用这种脂质体外面沉积二氧化硅的方法包裹了5，6-羧基荧光素，在脂质体里面掺进胆固醇和不掺的进行了比较，掺胆固醇的liposil粒径在80nm；不掺胆固醇的liposil粒径为84nm，硅壳厚度4nm。 常规的脂质体对酸是不稳定的，所以他们同时做了在37℃下两种pH值条件(1.2和7.4)liposil 的稳定性试验，实验证明硅壳对脂质体都有保护作用，掺进胆固醇的liposil更稳定一些。从电镜照片中可以看出用这种方法制备的粒子很容易聚集，这个主要是因为TEOS的加入促使脂质体聚集 二氧化硅修饰的脂质体反应要经过两步才能完成，而且必须掌握好TEOS和磷脂的量才能制备成功而且很容易聚集，所以它的应用还是有很多局限性的。 但这些研究为liposil作为药物载体的潜在应用奠定了基础 硅质体是由Katagiri等首先提出的英文名为“Cerasome”的类脂质体囊泡。 硅质体的原材料为有机-无机复合脂质，（它是由一个分子连接两个疏水性的碳链和一个亲水性的有机硅烷分子组成的新型脂质分子） 这种分子在水中通过溶胶-凝胶和自组装过程形成囊泡，囊泡表面覆盖有纳米级厚度的生物相容性好的无机硅酸盐壳层，我们把这种囊泡命名为硅质体。 1999年，Katagiri等首先合成了有机-无机复合脂质1(如图1-11)