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非甾类抗炎药物的肾损害

非甾类抗炎药物的肾损害非甾体类抗炎药(nonsteroidal antiinflammatory drugs, NSAIDs)自阿司匹林于1898年首次合成后,100多年来已有百余种产品上市,广泛用于抗炎、抗风湿、止痛和抗凝血等方面的治疗。目前全世界大约每天有3000万人在使用NSAIDs。该药也成为全球使用最多的药物种类之一,其中不少药物已作为非处方药使用。使用NSAIDs产生的不良反应包括过敏反应,消化道损伤,肾损害等,严重者需要住院治疗,极其严重的可造成死亡。预防和减少NSAIDs的不良反应是目前全世界医药工作者共同关注的重要问题之一。由于NSAIDs引起的肾损害表现复杂多样,尤其应该引起临床医生的重视。 一、NSAIDs肾损害的临床表现和异常实验室检查结果 1.临床表现: (1)水肿:最常见的是外周水肿。 (2)尿液的改变:主要表现为尿少、泡沫尿、夜尿增多等。 2.实验室检查 (1)尿液检查:可为轻度蛋白尿,也可为大量蛋白尿,有时可见镜下血尿或肉眼血尿,尿糖或尿氨基酸可呈阳性,尿镜检可有白细胞,呈无菌性脓尿。肾小管功能检查表现为尿浓缩稀释功能减退,NAG酶增高。 (2)血生化:血肌酐升高和高钾血症。 3.影像学检查:部分患者可有肾脏大小和皮质厚度的改变。当出现肾乳头坏死时X线表现为肾盂、肾盏充盈缺损,造影剂进入肾实质,包围着肾乳头而形成环形影,有时还可见肾钙化。 二、NSAIDs肾损害的机制和影响因素 (一)抑制环氧化酶活性,使前列腺素(PG)合成障碍 在生理状态下,应用NSAIDs尽管减少了肾内PG的产生,但由于此时肾内缩血管物质PG浓度都不高,故对肾脏血流量影响不大;但在某些病理情况下(如肾脏有效血容量不足或某些肾脏病时), 肾内缩血管物质明显增加,机体需产生高浓度PG进行拮抗,此时若使用NSAIDs,PG生成减少,失去对缩血管物质的拮抗,会使肾小血管收缩明显,尤以髓质的小血管收缩为甚,肾脏血管阻力增加,肾血流量及肾小球滤过率显著下降,导致肾功能不全。严重者会导致缺血性肾乳头坏死。 (二)毒性直接损害 NSAIDs及其代谢产物对肾脏有直接毒性作用,长期大剂量服用NSAIDs,可抑制细胞内酶的活动,对肾小管上皮细胞直接产生毒性作用。由于肾髓质缺血,药物代谢产生的活性中间产物在肾乳头及髓质沉积,可通过脂氧化酶途径导致肾乳头坏死。 (三)细胞免疫介导 现认为NSAIDs导致的急性间质性肾炎系细胞介导免疫反应引起,但是详细机制还未完全清楚。免疫组化染色证实肾间质中的浸润细胞多为T淋巴细胞,故认为迟发型变态反应在发病中起重要作用。该T细胞亦可通过分泌淋巴因子及 血管通透因子影响肾小球基底膜通透性,诱发肾病综合征。 (四)决定NSAIDs肾损害发生的相关因素 决定NSAIDs肾损害发生的相关因素包括NSAIDs类型、用法与用量以及是否存在促发因素等: 水杨酸、苯基保泰松、氨基比林及消炎痛等可引起肾乳头坏死; NSAIDs用药剂量与急性肾衰的发生与否以及程度有关; NSAIDs累积用药量及时间与慢性进展性肾衰发生程度有关; 同时使用两种NSAIDs,或联合使用咖啡因或可待因,均可加重肾毒性; 同时存在低血容量状态,充血性心衰、肝硬化、肾病综合征、感染、糖尿病、肾功能损害的患者以及老年人易发生NSAIDs肾损害。 (五)NSAIDs易导致高钾血症的发生机制 由于NSAIDs抑制了PG的合成而使肾素释放减少,醛固酮下降,使血钾升高,特别是同时应用ACEI类药物、保钾利尿药时更为严重。 PG合成减少使肾小球滤过率下降,远端肾小管钠释放减少,限制了钾的分泌。 集合管钾的排泌受局部PGE的介导,NSAIDs抑制了PGE的合成而使钾分泌减少。 三、NSAIDs导致的各种类型肾损害(一)急性肾损伤 NSAIDs所致的急性肾损伤程度轻重不一,多数患者临床上常仅出现轻度至中度肾功能不全,血清肌酐及尿素氮轻中度增高,绝大部分病人停药后可恢复。轻度肾功能受损者,除肾小球滤过率降低外,尿量及体重变化不大,有时不易发现。部分患者可合并肾病综合征。 NSAIDs所致的急性肾损伤易发生于以下高危患者,包括:①有效循环血容量不足的肾脏低灌注状态,如充血性心力衰竭、低血压、肾病综合征、肝硬化腹水或大量使用利尿剂;②已有原发或继发肾脏疾病史者;③高龄;④糖尿病合并高血压和动脉粥样硬化。 可导致急性肾损伤的NSAIDs主要有:非诺洛芬(Fenoprofen)、布洛芬(Ibuprofen)、萘普生(Naproxen)、消炎痛(Indomethazone)、甲灭酸(Mefanamic acid)、托美汀(Tolmetin)、阿司匹林(Aspirin)、乙酰氨酚(Acetaminophen)、双氟尼酸(Diflunisal)、

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