化学工艺制药学02-chapter-02路线设计和选择讲解.ppt

第二章 药物合成工艺路线的设计和选择 第一节 概述 第二节 药物工艺路线的设计 第三节 药物工艺路线的评价与选择 第一节 概 述 研究对象 基本概念 理想的药物工艺路线 2、专利即将到期的药物 药物专利到期后，其它企业便可以仿制，药物的价格将大幅度下降，成本低、价格廉的生产企业将在市场上具有更强的竞争力，设计、选择合理的工艺路线显得尤为重要。 3、产量大、应用广泛的药物 某些活性确切老药，社会需求量大、应用面广，如能设计、选择更加合理的工艺路线，简化操作程序、提高产品质量、降低生产成本、减少环境污染，可为企业带来极大的经济效益和良好的社会效益。 基本概念 全合成：全合成药物由简单的化工原料经过一系列的化学合成和物理处理过程制得 半合成：半合成药物是由已知的具有一定基本结构的天然产物经过化学结构改造和物理处理过程制得。 药物的生产工艺路线：是具有工业生产价值的合成途径，是最经济和最有效的。 　第二节 药物工艺路线的设计 要求：经济有效 药物合成工艺路线的设计（选择） 研究内容： 针对已确定化学结构的药物或潜在药物, 研究如何应用化学合成的理论和方法，设计出适合其生产的工艺路线。 1.类型反应法 定义：指利用常见的典型有机化学反应与合成方法进行药物合成设计的思考方法。 适用范围（1）主要包括各类有机化合物的 通用合成方法； （2）功能基的形成、转换、保护的合成反应单元。 对于有明显类型结构特点以及功能基特点的化合物，可采用此种方法进行设计。 例1 抗霉菌药物克霉唑（邻氯代三苯甲基咪唑） Grignard反应 ①Grignard试剂的制备 Grignard试剂与酯的反应 Friedel－Crafts反应（弗里德-克拉夫茨反应） 线路3 本路线以邻氯苯甲酸为起始原料，经过两步氯化，两步Friedel－Crafts反应来合成关键中间体2－5。尽管此路线长，但是实践证明：不仅原辅材料易得，反应条件温和，各步产率较高，成本也较低，而且没有上述氯化反应的缺点，更适合于工业化生产。 例2：?-受体阻断剂塞利洛尔（celiprolol，2-17）的合成 2.分子对称法 分子对称法——有许多具有分子对称性的药物可用分子中相同两个部分进行合成。 例1 雌激素类药物已烯雌酚、已烷雌酚 例2：四甲基吡嗪，根据其分子内对称性和杂环吡嗪合成法，以3-氨基丁酮-2 为原料合成 例3：肌肉松弛药肌安松 例3： 抗麻风病药克风敏 3.追溯求源法 从药物分子的化学结构出发，将其化学合成过程一步一步逆向推导进行寻源的思考方法称为追溯求源法，又称倒推法或逆向合成分析（retrosynthesis analysis）。 注意：应该追溯到市场能够保证供应的起始原料!!! 例：抗真菌药益康唑 分子中有C-O和C-N两个拆键部位，可从a、b两处追溯其合成的前一步中间体。 （2-31）的前体化合物为?-氯代-2,4-二氯苯乙酮（2-33），它可由间二氯苯与氯乙酰氯经Friedel-Crafts反应制得 间二氯苯可由间二硝基苯还原得间二氨基苯，再经重氮化、Sandmeyer反应制得 以间二硝基苯和对氯甲苯为起始原料合成益康唑 的合成路线 追溯求源法适合于分子具有C ≡C、C C、C-C键化合物的合成设计，如环已烯为目标化合物时，从脱水反应的追溯求源思考方法，可以想到其前体化合物需为环已醇；若从双烯的逆合成考虑，可以想象到其前体化合物为丁二烯与乙烯通过Diels-Alder反应得到。 姜黄素（Curcumin 四、模拟类推法 对化学结构复杂、合成路线设计困难的药物，可模拟类似化合物的合成方法进行合成路线设计。 祛痰药杜鹃素（Farreol）和紫花杜鹃素（Mateucinol）都属于二氢黄酮类化合物。 Houben-Hoesch 反应霍本-赫施 酚或酚醚在氯化氢和氯化锌等Lewis酸的存在下，与腈作用，随后进行水解，得到酰基酚或酰基酚醚： 小檗碱（黄连素，berberine， 2-73） 的合成模拟帕马丁 和镇痛药四氢帕马丁硫酸盐（延胡索乙素）的合成方法。 它们都具有母核二苯并[a,g]喹啉，含有异喹啉环的特点。 1969年Muller等发表了巴马汀的合成法。 参照上述巴马汀的合成，设计了从胡椒乙胺与邻甲氧基香兰醛出发合成盐酸黄连素的工艺路线，并试验成功。 例：氟罗沙星和加替沙星的合成 诺氟沙星（norfloxacin，2-85）、环丙沙星（ciprofloxacin，2-86）、 氟罗沙星（fleroxacin，2-87）、加替沙星（gatifloxacin，2-88） 构建吡酮酸环的两种主要方法 （1）取代芳胺与乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯（EMME，2-89）缩合成环 诺氟沙星（2-85）的合成路线 氟罗沙星（2-87）的合成路线 （2