化学结构与药理活性讲解.ppt

第二节 药效相的构效关系 Structure-Activity Relationship in the Pharmacodynamic Phase 特点：与热力学性质相关； 化学结构不同，药理活性相同； 改变化学结构，对药理活性影响不大。 特点：活性不取决于热力学性质； 有相同的结构特征； 化学结构稍加改变，极大的改变生理和药理活性。 一、药物-受体的相互作用 （一）亲和力（Affinity）和内在活性（Intrinsic efficacy） 2．药物的内在活性 3．影响药效强弱的因素分析 这两种形式中，只有其中一种受体形式能引起生理刺激，并产生效应。在缺少激动剂时，受体以非活性形式为主。激动剂选择活性形式受体并与它结合。这时，平衡向活性形式移动，导致活性形式受体的数量增加。 (二)药物作用的靶和机理 药物与这些靶的相互作用及机理： 控制Ca2+从细胞外进入胞质的另一重要途径是Ca2+通道。 Ca2+通道由受体和膜电位控制，钙拮抗剂如：硝苯地平、地尔硫卓和维拉帕米等能阻断Ca2+通道，抑制心脏和平滑肌的收缩偶联。这些药物用于治疗心绞痛、高血压和各种其它疾病。? 3．黄嘌呤氧化酶(Xanthine oxidase)及其抑制剂 4．作用于细胞壁的药物 革兰氏阳性菌的壁由胞质膜组成，外面被很重的肽聚糖所包裹； 革兰氏阴性菌的肽聚糖层较薄，但它的外面还有一层复合外膜（由镶嵌蛋白分子和脂多糖组成的磷酯双层）保护。 综上所述，PBP是β-内酰胺抗生素的受体，从这个意义上说，细菌的细胞壁仅仅是抗生素作用的一个特殊部分，实质性的作用还是负责交联肽聚糖的转肽酶的抑制。 许多细菌能产生β-内酰胺酶，将β-内酰胺环开裂，使抗生素失活。这些酶存在于革兰氏阳性和革兰氏阴性菌的不同部位，这是细菌具有抗药性的原因。 二 、化学结构与药理活性 Chemical　Structure-Activity Relationship (一)药效团(pharmacophore) 在药物-受体相互作用生成复合物过程中，第一步就是药物与受体的识别。受体必须去识别趋近的分子是否具有结合所需的性质。这种特征化的三维结构要素的组合称为药效团。 药效团可分两种类型：一类是具有相同药理作用的类似物，它们具有某种基本结构。在各论中，几乎都有这种类似物的例子； 另一类是一组化学结构完全不同的分子，但它们可以与同一受体以相同的机理键合，产生同样的药理作用。 (二)立体因素对药理活性的影响 多数药物对生命体系而言是外来化合物，即生物异源物质(Xenobiotics)。它们的立体因素对药理活性的影响，要考虑药物动力相和药效相两个方面。 药物的立体因素对药效相有较大的影响，药物的分子立体因素不同与受体相互作用会带来不同的结果。 具有不同立体因素的药物会呈现各种不同的药效。 药物的光学异构、几何异构和构象异构三个方面对药理作用的影响。 第1种是光学异构体具有等同的活性强度。 eg：抗组胺药异丙嗪(2-13)和局麻药丙胺卡因(2-14)。这是由于药物的手性碳不是受体作用的主要部位，因此受体对药物的对映体无选择性。 第2种是活性强弱不同。 第3种是具有相反活性。 eg1： BAY K8644(2-20)的右旋体为钙拮抗剂，左旋体为钙激动剂。 第4种是呈现不同类型的活性。 eg1：右丙氧吩(2-21)的镇痛活性是左丙氧吩(2-21)的6倍，几乎无镇咳作用，而左丙氧吩有强烈的镇咳作用。 2．几何异构(Geometric isomerism)对药理活性的影响 几何异构还会带来不同类型的活性。 3．构象异构(Conformational isomerism)对生物活性的影响 解释活性构象为反式体： （三) 生物电子等排(Bioisosterism)和药理活性 1．经典的生物电子等排 一价原子和基团包括F、Cl、Br、I、CH3、NH2、OH和SH。H1受体拮抗剂有许多这样的例子。如抗过敏药苯海拉明(2-25)，其苯环的对位引入Cl、Br、CH3甚至CH3O都有抗过敏活性。 二价原子和基团包括--CH2--、--NH--、--O--、--S--和--Se--。 抗惊药具有共同的基本结构，该结构与二价等排体一起构成一些 有效的抗惊药(图2-23)。 三价原子和基团：-CH=、-N=、-P=和-As= 这类电子等排更多出现在环内。 抗菌药萘啶酸和喹诺酮类(2-26)，由萘啶环变为喹啉环，抗菌谱和活性有显著的扩大与提高。 环等价的典型例子 H2受体拮抗剂西咪替丁(2-31)是由激动剂组胺发展而来，许多环等价的例子说明，咪唑环不是必需的基团。 2．非经典生物电子等排 血