DDS在药物中的应用和进展2013讲解.ppt

* * 凯纷应用脂微球技术包裹氟比洛芬，靶向分布于手术创伤、炎症部位，是周围正常组织浓度50-100倍，实现靶向镇痛。 * * * 这个实验是在日本完成的，可以看到在PMN 中性粒细胞 表达的地方，有大量黄色荧光标记的脂微球沉积，浓度是周围正常组织的十倍甚至上百倍 * * * 凯时是特殊配方的精制卵磷脂，而仿制品为大豆磷脂。凯时的卵磷脂来自蛋黄，更接近于人体细胞膜 * 前面提到过脂微球的热力学稳定性是其工艺的一个重要难点 * * 巴布膏是经皮给药系统的一种，它以亲水性高分子材料为基质，具有载药量大，保水，保湿，透气性好的优点，无致敏、刺激等不良反应，是一种有广阔发展前景的外用制剂。 * * * * 高效透皮：通过水合作用，药物透过角质层屏障，迅速向炎症组织渗透,15分钟显效。释放度 20%，是目前吸收率最高的止痛贴膏。而且在关节部位贴敷患者活动自如轻松 * * * 但是与口服剂型相比，药代动力学研究显示，氟比洛芬巴布膏的药物血浆浓度降低约200倍。也就是说，巴布膏的氟比洛芬主要分布在贴敷处的肌肉、软组织，很少进入血浆。 * * 入选人群：133例变形性膝关节病患者 试验分组：氟比洛芬巴布膏组64例，氟比洛芬片组69例 。 试验方法：贴膏：1日2次，1次1帖；内服片：1日3次，1次1片。给药期限：4周 。 结果：氟比洛芬巴布膏未出现全身性副作用，仅出现3例接触性皮炎发红等皮肤症状，而氟比洛芬片出现消化道损害、浮肿、口炎等9例全身性副作用， * * * 在当时开始的人类基因工程等研究中，恐怕发现了很多有益的基因和蛋白、以及相反的不好的基因和蛋白。为了这些临床应用，例如，如果是好的蛋白，需要应用血液半减期的延长、控制释放、特定或者非特定细胞、组织亲和性的附加、细胞内移行的增加等所谓的DDS技术，有几个已经取得了成功。甚至细胞治疗、细胞工程中也需要DDS引导。 所载药物：氟比洛芬酯 载体：脂微球 炎性部位靶向药 手术部位靶向药 凯纷是唯一实现靶向镇痛NSAIDs 凯纷靶向到达于手术和炎症部位 在PMN 中性粒细胞 表达的地方，有大量黄色荧光标记的脂微球沉积，浓度是周围正常组织的十倍甚至上百倍 粒径均一（100≤粒径 ≤ 250nm，占98%以上）才能 达到保证脂微球热力学稳定性的要求 脂微球质量标准严苛（1） 高包封率才能提高靶部位的药物浓度 脂微球质量标准严苛（2） 脂微球内外药物浓度差导致药物外泄 脂微球包裹药物 药物逐渐外泄 内外药物浓度平衡 高膜稳定性才能保证药物到达靶部位之前不外泄 脂微球质量标准严苛（3） 不是所有脂质溶剂都叫 脂微球 脂微球均匀分散 具备完整的实体球形， 立体构造粒径均一 普通脂肪乳剂非匀相分散 中空的泡状结构粒径差异巨大 扫描电镜：放大10万倍 原研产品和仿品差异巨大 原研产品 2059K 1仿品座机电话号码2 2仿品 座机电话号码 透射电镜10万倍下观察，脂微球原研产品能够观察到球形结构，且可以看出双层结构。而仿制品电镜图中均为无定形物 透射电镜（10万倍）比较： 原研 2059K 仿品一 座机电话号码2 仿品二 座机电话号码 40万倍电镜下观察，原研产品能够观察到清晰的脂微球，并且具有磷脂双分子结构，仿制品虽然局部能够偶尔能够观察到球形结果物体，但是形态不稳定，而且无法观察到双份子层结构。根据分析应为游离的油滴。 透射电镜（40万倍）比较： 粒径分布差异 原研产品脂微球粒径程正态分布，90%以上在0.122-0.223um符合粒径要求，平均粒径与中间粒径相差2%。 仿品一的脂肪乳，粒径分布离散，只有60%符合粒径要求，平均粒径与中间粒径相差56%。 仿品二，粒径分布离散，仅有50%符合粒径要求。平均粒径与中间粒径相差300%。 核心材料的差异 原研产品 仿制品 特殊配方的精制卵磷脂 由蛋黄提取 大豆磷脂 磷脂酰胆碱含量高 磷脂酰胆碱含量低 与人体细胞膜相似 植物提取与人体细胞膜差异大 卵磷脂的配方： 关系制备脂微球（实体球形）的成败 关系靶向性的强弱（与磷脂中嵌入的磷脂酰胆碱成分有关） 关系制剂的稳定性（和磷脂分子间作用，及所含电荷有关） 关系到药物利用度（脂微球进入细胞：膜融合与内吞） 稳定性差异 离心试验后，仿制品（左、中）均出现明显分层。而原研产品（右）依然保持稳定 离心后效果放大图 左为仿品，右为原研 灭菌方法差异 原研产品采用高温高压的终端灭菌工艺：既可实施高温高压的终端灭菌，又能保证药物和微球载体的稳定，是世界微球载体药物产业化的技术难点，也是产品质量保障最根本的核心技术，一般企业难以企及 仿品一使用西林瓶封装，西林瓶瓶壁较厚导热不均匀，高温瞬时灭菌后会造成灭菌效果不均匀。灭菌后的易产生杂质及不溶性微粒；胶塞与药液接触的部分易发生物理化学变化