格利汀类抗糖尿病药物课件.pptVIP

Alogliptin（Nesina，TSD，2010） Alogliptin 的合成 J. Med. Chem. 2011, 54, 510-524 Linagliptin（Trajenta，Boehringer Ingelheim，2011） Linagliptin 的合成 J. Med. Chem. 2007, 50, 6450-6453 Gemigliptin（Zemiglo，LG life，2012） Gemigliptin 的合成 WO 2006/104356 A1, 2006 谢谢！ 格利汀类抗糖尿病药物 DPP IV 抑制剂的合成 S1270780 柏智强 糖尿病的分类 I型糖尿病——胰岛素依赖型糖尿病（5%） 胰岛素分泌绝对不足，需要胰岛素治疗 II型糖尿病——非胰岛素依赖型糖尿病（90%） 组织敏感性降低或胰岛素抵抗，一般不需要胰岛素治疗，通过饮食调整和口服降糖药控制血糖 目前主要抗糖尿病药物 胰岛素 双胍类：甲福明 磺酰脲类：格列吡嗪、格列美脲 格列奈类：瑞格列奈、米格列奈 α-葡萄糖苷酶抑制剂：阿卡波糖 PPARγ激动剂：罗格列酮、吡格列酮 DPP IV 抑制剂的药理机制 DPP IV 抑制剂的结构特征 已上市的DPP IV 抑制剂 Vildagliptin （Galvus，Novartis，2008） Vildagliptin关键中间体的合成 J. Med. Chem. 2003, 46, 2774-2789 US 2008/0167479, 2008 Beilstein J. Org. Chem. 2008, 4 No 20 酰胺脱水是合成腈的常用方法，可选脱水剂有很多。 参见：药明康德《经典化学合成反应标准操作》 Saxagliptin（Onglyza，BMS，2009） 300种缩合剂：Chem. Rev. 2011, 111, 6557–6602 Saxagliptin 关键中间体的合成 J. Med. Chem. 2005, 48, 5025-5037 通过二碘甲烷与双键反应引入三元环 Saxagliptin 关键中间体的合成 关键反应： （1）酯经LAH还原、DMSO氧化两步反应制备醛 （2）以(R)-α-氨基苯乙醇为手性源，经Strecker反应合成α-氨基酸 （3）高锰酸钾将金刚烷氧化成金刚烷醇 Saxagliptin 的合成 WO 2005/106011, 2005 关键反应：利用生物酶合成α-氨基酸 Sitagliptin （Januvia，Merck，2006） Sitagliptin 关键中间体的合成 J. Med. Chem. 2005, 48,141-151 吡嗪环还原得到哌嗪环 Sitagliptin 关键中间体的合成 WO 2004/085378, 2004 乙二胺环合得到哌嗪环 Sitagliptin 的合成 J. Med. Chem. 2005, 48,141-151； WO 2003/004498, 2003 关键反应： （1）利用Schollkopf 试剂合成α-氨基酸 （2）利用重氮甲烷延长一个C Sitagliptin 的合成 Org. Process Res. Dev. 2005, 9, 634-639 关键反应： （1）β-酮酸酯经不对称催化氢化，合成β-羟基酸酯 （2）Mitsunobu反应手性翻转 Sitagliptin 的合成 WO 2004/085378, 2004 关键反应： （1）β-酮酸的合成 （2）不对称催化氢化 Sitagliptin 的合成 WO 2004/085661, 2004 关键反应：通过引入手性辅基控制手性 Teneligliptin （Tenelia, Mitsubishi, 2012） Teneligliptin 的合成 Bioorganic Medicinal Chemistry 2012, 20, 5705-5719 关键反应： （1）哌嗪环两个N上引入 不同取代基 （2）吡唑环的合成 （3）合成胺时手性的控制