糖尿病病理节点与药物作用课件.ppt

糖尿病定义 糖尿病（diabetes mellitus）是由于胰岛素缺乏或（和）胰岛素的生物效应降低而引起的代谢障碍，为以持续的血糖升高和出现糖尿为主征的常见病。 讨论的内容 一、胰岛素的分泌 二、胰岛素的作用原理 三、糖尿病的病因 四、糖尿病病理过程 五、糖尿病治疗药物的作用靶点 一、胰岛素的分泌 二、胰岛素的作用原理 1. 胰岛素与受体结合 2. 将糖通道安装到细胞膜上 3. 葡萄糖进入细胞氧化放能 胰岛素的作用机制 　胰岛素信号中最重要的是 (PI3-K)介导转导途径，其p85亚基与IRS-1上特异的酪氨酸残基结合, 接近InsR并被锚定在细胞膜. 活化的PI3-K一方面催化第二信使PI-3, 4, 5磷酸盐(PIP3)的形成, 另一方面, 与磷酸肌醇依赖的蛋白激酶-1(PDK-1)和/或蛋白激酶C(protein kinase C, PKC)的亚型结合, 激活PKB，浆膜上PKB和PDK-1的同域化, 使得PDK-1可以促进PKBSer308发生磷酸化, 加速GLUT4向膜的转运, 另一方面, 通过抑制烯醇式丙酮酸羧激酶而抑制糖异生。 １葡萄糖转运体分为两大类： 一类是钠依赖性葡萄糖转运体（SGLTｓ），SGLTｓ转运葡萄糖需要消耗能量，要逆浓度梯度进行, 为主动转运 另一类是易化扩散葡萄糖转运体（ＧＬＵＴｓ），ＧＬＵＴｓ转运葡萄糖不需要消耗能量,顺浓度梯度进行，为被动转运 SGLT1转运葡萄糖的过程图 三、糖尿病的病因 一方面 胰岛B细胞不能产生胰岛素 被破坏，遇到抗体，到寿命了 另一方面 胰岛B细胞产生的胰岛素不起作用 遇到抵抗，受体敏感度下降， 信号通路中断 1、遗传变异 代谢反应靠一系列酶催化， 酶的活性和寿命受基因控制， 基因每复制一次就短一截， 短到一定程度就停止复制了。 酶是有使用年限的， 如果某种酶使用年限较短， 到一定年龄，此酶就不起作用了。 1.遗传因素 英国Pyke对200对单卵双胞胎进行长达20余年的随访观察。 200例双胞中有I型糖尿病的147对， II型糖尿病的53对, 双胞先后均发生糖尿病的情况中 I型糖尿病为 54.4%， II型糖尿病为 90.6%。 II型糖尿病的遗传更为显著。 2.胰岛被破坏 破坏胰岛的因素可能有病毒，化学毒剂几个方面： ①病毒感染 1864年，挪威医生发现一例腮腺炎病人，不久发生糖尿病。之后有关病毒感染引起糖尿病的报告络绎不绝。与糖尿病有关的病毒有腮腺炎病毒、风疹病毒、柯萨奇病毒、巨细胞病毒及脑炎、心肌炎病毒等。 病毒感染 88年伦敦圣玛丽医院收了一中国男性青年(22岁)，腹部不适及呕吐36小时，血糖92mmol/L，血浆胰岛素＜2μU/L ，血pH7.1。诊断为I型糖尿病，酮症酸中毒，入院后1小时抢救无效死亡。死后34小时解剖发现胰岛B细胞全部坏死，而胰岛A、D细胞均正常，胰岛中大量淋巴细胞、嗜酸细胞、巨噬细胞及多形核白细胞浸润。死前未能作病毒血清学检查，根据其组织学病变显示，认为是病毒引起的急速的、全面的胰岛B细胞坏死。 ③化学毒物 作为直接损害B细胞的物质有四氧嘧啶和链脲菌素，在美国和韩国作为灭鼠药使用的吡甲硝苯脲等。这些化学毒物所致的糖尿病较似于IDDM。 ④食物中某些添加成分 在冰岛男孩IDDM发病多为10月所生者，所以一般怀疑在母亲怀孕前后正是圣诞节，可能与大量食用含有亚硝基化合物的保存肉类有关。动物实验已证实，使动物仔食用熏制肉可致糖尿病。 ⑤药物的影响 影响糖代谢的药物如利尿剂、糖皮质激素、类固醇类口服避孕药等均可增加胰岛素需要量，加重胰岛B细胞负荷，也是糖尿病的环境因素之一。 3 机体因素：肥胖 我国30万糖尿病人普查，体重超重10%以上的人群中，男糖尿病患病率为23.20‰，女18.05‰，正常体重为4.08‰和3.66‰。肥胖者由于靶细胞的胰岛素受体数量减少，或是细胞内反应的缺陷，体内产生胰岛素抵抗而出现高血糖。肥胖者持续时间越长，则越易发生高血糖。 4 精神应激刺激 精神- 神经- 内分泌- 免疫轴 5 产生抗B细胞抗体 6 胰岛素抵抗 胰岛素遇到抵抗， 受体敏感度下降， 信号通路中断 什么是胰岛素抵抗? 人体组织对胰岛素正常反应的失调 靶器官对胰岛素作用的敏感性下降，使正常剂量的胰岛素产生低于正常生物学效应的一种状态被称为胰岛素抵抗 2例糖尿病人葡萄糖加胰岛素试验的毛细血管血糖曲线 当胰岛素受体基因突变致使蛋白水解酶剪接的位点出现错误时，可引起Α 、Β亚单位的结构改变和活性变化。 四、糖尿病病理过程 1 糖尿病的发病过程 2 糖尿病并发症的发生 3 糖尿病的危害 4 糖尿病的病理节点 正常的糖代谢途径 发生糖尿病时 血糖升高 己糖激酶工作量饱和 机体为了尽快消除高血糖状态 激活糖代谢旁路 醛糖还原酶活性升高 葡