细胞治疗 幻灯片.ppt

细胞治疗的概念 广义：指给机体输入或去除细胞制剂，以增强/减弱机体的免疫应答，恢复机体的正常功能与状态。例如使用各种细胞性血液成分、细胞疫苗、干细胞移植、过继免疫细胞治疗等 狭义：是取患者自身或无关供体的免疫细胞在体外经特异性抗原和细胞因子刺激，活化、增殖后，再转输入患者体内，使其在患者体内发挥抗肿瘤作用 细胞治疗种类 细胞疫苗 肿瘤细胞疫苗 基因修饰瘤苗 干细胞 造血干细胞（骨髓、外周血、脐血） 间充质干细胞 其他干细胞 免疫性细胞 DC细胞 特异性杀伤性T细胞 LAK细胞和CIK细胞 过继性细胞治疗是继手术、放疗、化疗之后的第四种模式，是最有效的免疫治疗手段之一 美国食品和药品管理局（FDA）于2005年批准应用干细胞治疗心肌梗塞和创伤性脑损伤，使细胞治疗从科研走向了临床阶段 理想的过继性细胞免疫治疗的活性细胞的必备条件是：对肿瘤细胞有特异性的选择性杀伤活性，对正常细胞无明显作用，不产生GVHD，无排斥，宿主能耐受，细胞来源丰富，能在体内增殖，无致热原，无致病原 过继性免疫细胞治疗的优点 免疫细胞通过在体外培养，绕过体内肿瘤免疫障碍，原来对肿瘤抗原已产生耐受的免疫细胞可以恢复其敏感性 免疫细胞的活化及效应过程由细胞因子介导，体外活化扩增大量的抗肿瘤免疫细胞更有效 免疫细胞的体外活化扩增可避免一些制剂体内大量应用带来的严重毒副作用 在体外大量扩增自体或异基因的抗肿瘤免疫细胞，其数量大于肿瘤疫苗在体内激活的效应细胞数 供者淋巴细胞输注(DLI) 供者淋巴细胞可识别宿主细胞表面主要组织相容性抗原(MHC)、次要组织相容性抗原(MiHC)和肿瘤相关抗原，是天然有效的抗肿瘤工具 DLI适用于恶性血液病BMT后早期复发的患者及allo-BMT后Epstein-BaIT病毒相关的淋巴细胞增殖性疾病、巨细胞病毒感染和腺病毒感染等 DLI发挥GVL的效应细胞 细胞毒T细胞：免疫表型为CD3+CD8+CD16-可有CD4+)；其完全激活需特异性抗原，抗原递呈细胞包括树突状细胞、协同刺激分子及辅助细胞等 NK细胞：免疫表型为CD3-CD56+CD16+。可被多种细胞因子激活，尤其IL-2、IL-12 NK样细胞：免疫表型为CD3+CD56+，可产生粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)，干扰素(IFN)及肿瘤坏死因子(TNF)，但不产生IL -4，体内活化不需要外源性IL-21 DLI治疗BMT后白血病复发的特点 起效时间较慢：多出现于治疗后3～7周，达到分子水平缓解所需时问更长，约半年以上 显效者常伴有轻度至中度的急性和/或慢性GVHD alto-BMT后DLI的GVHD较alLo-BMT后并发的GVHD轻，较易处理，与输人的异基因细胞数量不成比例 DLI治疗效果有明显的疾病相关性，虽对各类白血病复发均能产生一定的逆转作用，但对CM1的疗效最佳 IL-2等细胞因子可增强DLI的GVL效应 细胞因子激活的杀伤细胞（CIK细胞） CIK细胞是将人外周血单个核细胞在体外用多种细胞因子[如抗CD3单抗(CD3McAb)、白介素(IL)-2、干扰素(IFN)-γ及IL-1α等]共同培养一段时间后获得的,具有非主要组织相容性抗原(MHC)限制性杀瘤活性的一群异质细胞 CIK细胞主要用于自体骨髓移植物的净化、微小残留病灶的清除及晚期恶性肿瘤(包括急慢性血液系统恶性疾病和各种实体瘤)的免疫治疗 CIK细胞抗肿瘤的特点 CIK细胞增值速度快，且细胞活性也大大增强。CIK细胞在培养过程中加入多种细胞因子后，其细胞增值速度迅速加快，远远超过LAK细胞，经过2－3周左右的培养，其中CD3、CD56细胞不仅绝对数量增加50－1000倍，而且其在总细胞中所占百分比也大幅上升 杀瘤活性高：其体内的杀瘤细胞毒性的维持不必依赖大剂量外源性IL-2的持续给予，其杀伤单位（TLU）为LAK细胞的73倍以上 具有识别肿瘤的机制，对正常细胞无毒性作用。CIK细胞杀瘤活性不受CsA、FK506等免疫抑制剂的影响，其对正常骨髓造血前体细胞毒性很小 CIK细胞抗肿瘤的特点 杀瘤谱广，没有T淋巴细胞杀伤时的MHC限制性，对于多肿瘤细胞系和新鲜肿瘤组织均表现出较大的杀伤活性。可用于白血病、淋巴瘤、胃癌、肺癌、大肠癌等多种肿瘤的治疗 对多重耐药肿瘤细胞同样敏感：研究发现CIK细胞对化疗敏感的亲本细胞和不敏感的转化细胞均具有强大的杀伤活性 能抵抗肿瘤细胞引发的效应细胞Fas－FasL凋亡：研究表明过继性免疫治疗失败的一个重要原因是效应细胞被肿瘤细胞表面表达的某些蛋白诱导而凋亡，而CIK细胞虽然在Fas被占据后会引起少量细胞