药物化学之循环系统第七,八,九节课件.pptVIP

氯沙坦Losartan 地高辛 Digoxin 第七节 调 血 脂 药Lipid Regulators 血脂(Blood-Lipid) ：血浆或血清中的脂质，包括胆固醇、胆固醇酯、甘油三酯、磷脂和脂蛋白。 脂蛋白(Liprotein)根据密度分为： 1、乳糜微粒 (CM) 2、极低密度脂蛋白(VLDL) 3、低密度脂蛋白 (LDL) 4、高密度脂蛋白 (HDL) 脂代谢失常 高脂血症 血浆胆固醇230mg/100ml和甘油三酯140mg/100ml。 与动脉粥样硬化有密切关系，成为心脑血管病的主要病理基础。 调血脂的重要性 预防和消除动脉粥样硬化。 一、羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂 羟甲戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂类药物开发成功，使降血脂药物研究取得突破性进展。 该类药物可竞争性抑制胆固醇合成过程中的限速酶—HMG-coA还原酶，而降低体内的内源性胆固醇水平，选择性强，疗效确切。 能显著降低血液中胆固醇及LDL水平，并能提高HDL水平，使胆固醇结合形式从有害到无害。这对冠心病的防治非常有益，是目前治疗高胆固醇血症中疗效较好的药物。 其中洛伐他汀(Lovsstatin，I)是默克公司于1987年投放市场的第一个他汀类药物，对原发性高胆固醇血症具显著疗效，明显降低冠心病发病率和死亡宰。辛伐他汀(Simvastatin，)结构与之相似，但疗效强，并有长效特点，一日一次服药。 两者均为前体药物，须在体内(主要在肝脏)水解转化为β-羟基酸后方显效。 （二）性质及作用特点 无活性前药。 内酯环在体内及体外均能水解。 水解后成为开链的β-羟基酸衍生物（活性物质）。 羟基酸衍生物为HMG-CoA还原酶的抑制剂。 竞争性抑制HMG-CoA还原酶。 （三）作用机制 为无活性前药，需在体内水解为开链的β-羟基酸衍生物才有抑制酶活性。 因开链的β-羟基酸结构部分恰好与HMG-CoA还原酶的底物羟甲戊二酰辅霉A的戊二酰部分具有相似性， HMG-CoA还原酶与其结合后即失去催化活性，使胆固醇合成受阻，降低其浓度。 （四）代谢 内酯开环。 3位羟基化。 代谢物主要随胆汁排出。 （五）Lovastatin的结构改造 西立伐他汀 (拜耳2001年停售) 立普妥（阿托伐他汀） 辉瑞公司， 1997年在美国上市。 立普妥（阿托伐他汀） 1997年在美国上市，已在全球的65个国家上市，在其中在27个国家已经成为了第一位的他汀类药物。 至2000年成为销售额第一位的他汀类药物，2000年全球销售额达到了50亿美金，2004年销售收入达109亿美元。 有2000万病人/年的用药经验。 立普妥全面的调脂作用 立普妥对比辛伐他汀 降低LDL-C 疗效强23% 降低TC 疗效强21% 降低TG 疗效强53% 降低Apo B 疗效强13% 立普妥10mg对比辛伐他汀10mg 一项多中心，双盲对照研究在177名高胆固醇血症患者中比较立普妥10mg（n=132）和辛伐他汀10mg（n=45）治疗16周后的血脂参数。 立普妥各剂量水平降低LDL-C的疗效均显著优于其他他汀类药物5（P≤0.01） 立普妥具有良好的安全性，与其他他汀类药物相当 立普妥的优势 全面调脂：LDL-C 41-61%；TC30-46%；TG23-45%；HDL-C7-9%。 疗效强劲：立普妥降脂疗效显著优于相当剂量的其他他汀类药物。 达标率高：10mg起始剂量即可使72%的患者LDL-C达到NCEP（美国全国血脂教育计划）血脂治疗目标。 应用广泛：包括单纯性和混合型高脂血症,伴高血压和2型糖尿病患者、妇女、老年人等。 简便安全：每日一次，不受时间和进餐限制；耐受性好，副作用轻微。 （五）Lovastatin的构效关系 P158 二、影响胆固醇和甘油三酯代谢的药物 P159 1、苯氧基烷酸类 2、烟酸类 3、胆汁酸结合树脂类 4、甲状腺素类 （一）结构与化学名 化学名 : 2，2-二甲基-5-(2，5-二甲苯基氧 基)戊酸 结构特点： 为戊酸衍生物，戊酸2位有两个甲基取代，5位有一个2，5-二甲基苯氧基取代基