药理学-钙拮抗药幻灯片.pptVIP

* * 心血管药理学CARDIOVASCULAR PHARMACOLOGY 钙通道阻滞药 calcium channel blockers －钙拮抗药 calcium antagonists 选择性作用于电压依赖性钙通道，抑制 Ca2+进入细胞内。 第一节 钙离子和钙通道 一、钙离子的生理意义 （1）神经细胞的兴奋性 （2）神经递质的释放 （3）肌肉收缩（包括心肌、平滑肌、骨骼肌） （4）腺体分泌 （5）细胞的运动 二、钙通道的类型 根椐激活方式的不同分为二类钙通道: 1 受体调控的钙通道 receptor operated calcium channel，ROC 2 电压依赖的钙通道（voltage dependent calcium channel，VDC） 临床常用的钙拮抗药主要是作用于VDC的L型。 电压门控钙通道的特征 电压依赖性：去极化时通道开放所需电压都不一样。 激活速度缓慢：失活速度慢于激活，故在心肌细胞上当钙通道尚未激活时，钠通道便已经失活，因而心肌细胞动作电位的上升相取决于钠通道，而其后的平台期取决于钙通道。 对离子的选择性低：在正常情况下，能选择性让Ca2+通过，但在Ca2+浓度下降时，也允许Na+通过。 电压依赖性钙通道有6种亚型： L、 N、 T、 P、 Q、 R 型 心血管系统主要是 L 和 T 型， 以L型为最重要，是参与心肌、平滑 肌、窦房结、房室结传导的主要通道。 钙通道阻滞药的分类 WHO 代表药 桂利嗪、氟桂利嗪 二苯哌嗪类 普尼拉明 普尼拉明类 选择性Ca2+拮抗药 硝苯地平 二氢吡啶类 地尔硫卓 苯硫卓类 哌克昔林 其它类 非选择性Ca2+拮抗药 维拉帕米 苯烷胺类 分类 钙通道阻滞药的药理作用 对心肌的作用 对平滑肌的作用 对AS作用的 其它作用 第二节 钙拮抗药的作用与临 床应用 〔药理作用〕 1.心脏 1 负性肌力作用 2 负性频率和负性传导作用：窦房结和 房室结作用明显－治疗室上性心律失常的 理论基础。 3 缓解心肌缺血再灌所引起的可逆性心 功能损害；二氢吡啶类可缓解心肌肥厚的 产生，长期用药可逆转肥厚的心肌。 △ Ca2+拮抗药保护缺血心肌作用 心肌缺血缺氧?胞内Ca2+ ??激活磷脂酶、蛋白酶、ATP酶等?膜结构破坏；心肌细胞凋亡和坏死?心肌结构和功能破坏 Ca2+拮抗药保护机制： 阻断Ca2+内流 心肌收缩力降低，耗氧量减少 扩张冠脉，增加血氧 △ Ca2+拮抗药抗心肌肥厚作用 抑制Ca2+内流?细胞内Ca2+ ??明显逆转心肌肥厚 作用机理： 舒张动脉，降低后负荷 减少某些重要的内源性生长因子的释放和/或拮抗它们的促生长作用：如血管紧张素II、内皮素-1、儿茶酚胺等 2.平滑肌 1 血管：扩A V→降低后负荷明显； 对痉挛血管作用显著； 扩冠状血管。 2 其他平滑肌 钙拮抗药可明显松弛支气管，故可防治哮喘。 较大剂量也能松弛胃肠、子宫、输尿管等平滑肌。 3.抗动脉粥样硬化作用 1 减轻钙超载所致的动脉壁损伤； 2 抑制平滑肌增殖和动脉基质蛋白合成，增加血管壁顺应性； 3 抑制脂质过氧化，保护内皮细胞； 4 nifedipine 使细胞内cAMP↑→溶酶体酶 和胆固醇的水解活性↑→ 有助于动脉壁脂蛋 白的代谢 → 细胞内胆固醇↓。 4.红细胞 抑制钙内流，减轻钙超载对红细胞的损伤。因为当钙超载时激活磷酯酶使磷脂降解，破坏膜结构。 5.血小板 抑制血小板活化。 6.肾脏 排钠利尿。对高血压者，降压同时明显增加肾血流量，对肾小球滤过率影响小 禁忌症 维拉帕米、地尔硫卓：禁用于严重心衰、病窦综合征、II-III度AVB、窦缓者 硝苯地平：禁用于低血压者 一 作用于钙通道的状态 钙通道有三种状态：静息态、开放态、失活态。钙拮抗药分别作用于不同的功能状态而发挥作用，如维拉帕米作用于开放态，硝苯地平则主要作用于静息态。 二、钙通道阻滞药的作用方式 I II III IV 6 DHP PAA DHP 苯烷胺类药物结合位点 二氢吡啶类药物结合位点 钙通道α亚单位的分子结构 Action Mode Resting State Open State Inactive State A I A A I I A: Activation Gate I: Inactivation Gate 二 频率依赖性 通道开放的频率与药物的阻滞强度呈正相关，即开放的频率越快，药物作用越强。但药物对频率的依赖性有不同，维拉帕米和地尔硫卓明显，而硝苯地平则无。 三、临床应用 一 心血管系统疾病 1. 高血压 钙拮抗药均能有效地降低血压，可用于轻、中、重度高血压及高血压危象的治疗，尤其适用于高血压合并冠心病、心肌缺血、外