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22个tRNA基因 医学遗传学 Medical Genetics 医学遗传学 Medical Genetics 第6章 线粒体遗传病 本章主要内容： 线粒体基因组，mtDNA特点，线粒体遗传病。 线粒体是真核细胞内的重要细胞器，它是细胞的能量工厂，细胞产生能量的95 %来自线粒体中进行的氧化磷酸化。除了红细胞外，人类所有体细胞都含有线粒体，其中多数细胞含有数以万计的线粒体。 线粒体——“能量工厂” 光镜下线粒体外型多样，一般为颗粒状，电镜下的主要特征是双层膜且有嵴。线粒体中分布着三羧酸循环系统和电子传递系统，是细胞氧化磷酸化反应产生ATP的场所。此外，线粒体是核外唯一含有遗传效应物质的细胞器。 线粒体遗传病是由于mtDNA的突变所导致。 有性生殖的方式决定了线粒体遗传属于母系遗传。（细胞质遗传） 1987年首次提出线粒体病概念，目前已经发现100多种疾病与线粒体DNA突变有关。 线粒体电镜照片 第一节 人类线粒体基因组 1981年，Anderson完成了人线粒体基因组全序列的测定。 双链，16569bp，其中一条为重连，一条为轻连。基因编码物各不相同。 2种rRNA；22种tRNA；13种蛋白质。 基因中不含非编码序列，多数情况下，几乎不含终止密码，mRNA在特定区域加PolyA。 转录与翻译均在线粒体中进行。 DNA不与组蛋白结合。 2个rRNA基因 7个NADH脱氢酶亚单位的基因 3个细胞色素c氧化酶亚单位基因 2个ATP酶复合体 成分基因 1个细胞色素b基因 16569bp编码 37 个基因 13个mRNA基因 线粒体氧化磷 酸有关的蛋白 质 Mitochondrial DNA 第一节 人类线粒体基因组 线粒体DNA的复制 D环复制机制 线粒体基因的转录 两条链均有编码功能 双向转录，L链顺时针，H链逆时针 形成多顺反子转录产物 遗传密码与核DNA有所不同 核DNA与mtDNA密码子差异 密码子 核DNA mtDNA UGA 终止 色氨酸 AGA, AGG 精氨酸 终止 AUA 异亮氨酸 甲硫氨酸 AAA 赖氨酸 天冬酰胺CUU,CUC,CUA CUG 亮氨酸 苏氨酸 线粒体DNA的特点 1. 具有半自主性。 M染色体，25号染色体 ； 2. 基因排列紧密，无非编码序列，2条DNA链均可转录； 2. 部分遗传密码与核不同。 3. 母系遗传。（不符合经典遗传定律）。 4. 在细胞分裂期间经过复制和分离 5. 具有阈值效应。 6. 突变率极高（比核基因高10-20倍，4个/1000bp）。 7. 主要编码与氧化磷酸化过程相关的酶系。 第二节 线粒体疾病的遗传 母系遗传 maternal inheritance －母亲传给儿子和女儿，女儿继续传递。 1 2 1 2 3 4 5 6 7 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 1 2 3 4 5 6 I II III IV 母系遗传 受精卵的线粒体DNA主要来自卵细胞； 卵细胞线粒体DNA的传递具有遗传瓶颈效应 遗传瓶颈－卵细胞形成过程中线粒体数量 10万 急剧减少 2－100 的过程。这使得只有少数线粒体真正传给后代，也是造成子代差异的原因。 第二节 线粒体疾病的遗传 阈值与组织器官有关－ 中枢神经系统→骨骼肌→心脏→胰腺→肾→肝 阈值与发育阶段有关－ 新生儿无症状，成年人表现症状 阈值与个体差异有关－ 不同人发病状况具有差异 分裂旺盛的细胞表现出排斥突变型mtDNA趋势，表现野生趋同现象。 静止细胞表现出突变mtDNA复制优势，导致突变积累。 多质性－指多种中性突变mtDNA共存与组织细胞的现象。 异质性－指野生型mtDNA与突变型共存与组织细胞的现象。 阈值－能够引起特定组织器官功能障碍的突变mtDNA的最少数量。