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α-2受体激动剂作用机制及应用 Mervyn Maze 右美托咪啶 右美托咪定的催眠特性 1986年在斯坦福被发现 与 Mika Scheinin共用专利资料 恢复本人对Orion-Farmos的专利权 本人在斯坦福的实验室获得$250000 Abbott实验室获得美国市场权,并将此权利归还Hospira Orion, Abbott提供咨询和实验室支持 右美托咪定未获准连续输注超过24小时 报告内容 右美托咪定和可乐定的药代动力学特性 右美托咪定催眠作用的药效学特性 右美托咪定催眠作用的分子机制 右美托咪定催眠作用的神经基质 与其他催眠剂的比较 右美托咪定在ITU的临床预后研究 α-2受体激动剂 图片 催眠作用由哪一亚型的α2肾上腺素受体介导？ 各亚型在整个中枢神经系统广泛分布 无亚型选择型配体 转基因制剂用于获得功能 对右美托咪定反应的转棒疲劳实验 图片 右美托咪定的催眠作用 催眠作用来自蓝斑 LC 通过使胞膜高极性的机制转导 使蓝斑神经元激发率降低 哪种神经元基质可引起觉醒缺失? 假说 α2肾上腺素受体激动剂通过调节负责产生觉醒的神经元基质的活性来产生睡眠 图片 通 路 大鼠全身应用GABA对右美托咪定催眠反应的影响 Fischer大鼠结节乳头核应用GABA对右美托咪定催眠作用的影响 右美托咪定可使参与非快动眼相睡眠的神经元活性发生改变 脑侧室视前核损害可消除右美托咪定的催眠作用 安慰剂-右美托咪定 图片 GABA类似物不产生非快速动眼型改变 GABA类似物集中在下丘脑睡眠通路 GABA类似物对睡眠相关神经基质的作用 安慰剂-咪达唑仑 图片 解释 催眠作用集中在睡眠通路的不同节点 α2受体激动剂主要在脑干 GABA类似物主要在下丘脑 不同催眠反应的定量结果 右美托咪定与丙泊酚用于ICU镇静比较Venn RM, Grounds RMBritish Journal of Anaesthesia,87:684-690,2001 “尽管接受插管或机械通气,接受右美托咪定镇静的患者仍可轻松唤醒并配合诊疗操作 如理疗,X线检查 ,无烦躁” 在右美托咪定和咪达唑仑镇静期间被噪音唤醒并完成任务的能力比较 图片 穹隆周核食欲素能神经元在唤醒过程中起关键作用 与催眠等剂量的全麻过程中食欲素能神经元的活性 解 释 右美托咪定的催眠作用与自然睡眠相似,且具有有效的唤醒系统 自然睡眠的潜在益处 避免睡眠不足 认知功能障碍 谵妄 免疫功能障碍 恢复和修复 ITU患者镇静的必要性 减少焦虑 降低氧耗 减少紧张反应 减少呼吸同步 预防精神疾病和沮丧 ITU催眠和镇痛的另一选择 图片 ITU催眠存在的问题 增加机械通气 增加ICU住院时间 无法进行神经学检查 患谵妄的危险增加 ITU采用可有效唤醒的镇静方式的益处 合作 对医务人员进行应答 镇痛需求 物理疗法 系统功能的评估 呼吸 神经系统 减少隔离 在维持镇静的同时允许唤醒 ICU谵妄诊断治疗的重要性 Pun BT, Ely EW Chest 132:624-36,2007 ICU谵妄的危险因素 年龄 痴呆病史 基础疾病 炎症 凝集 ?凝血障碍? 代谢紊乱 血氧不足 遗传易患性 ? ITU谵妄的后果 增加住院费用$15K-25K 出院时认知损害的发生率增加9倍 6个月死亡危险增高3倍 在亚洲,采用相似的方法发现相似的结果 假说 以α2受体为作用靶点 右美托咪定 与以GABAA受体为靶点的镇静方案 劳拉西泮 相比,对进行机械通气的内外科ICU患者更易达到镇静目的，并缩短谵妄和昏迷时间. Maximize Efficacy of targeted sedation and reduce Neurological Dysfunction靶向镇静的最大效应及减少神经系统功能障碍 MENDS 研究 主要结果 急性脑功能障碍的持续时间和患病率 谵妄和昏迷 用右美托咪定或劳拉西泮获得理想的镇静水平 其他结果 不用机械通气的日数 ICU和医院内入住日数 28天死亡率 MENDS研究随机双盲对照试验 双盲镇静方案 主要终点的评估 谵妄 +ve ICU谵妄诊断的意识状态评估法 CAM-ICU 精神状态突然发生改变 注意力不集中 意识水平和思维无序性改变 昏迷 RASS -4 只对物理刺激有反应 纳入超过12天时间 5天镇静时间+之后7天停止镇静的时间 基线特征 基线特征 镇静效果 镇静效果适当的患者 过度镇静的患者 镇静不足的患者 认知结果 脑功能障碍 其他临床结果 28天生存率 安全性数据 解释 以α2受体代替GABA受体作为作用靶点可 达到靶向镇静的目的 增加无谵妄/昏迷日数 增加生存日数 为什么α2受体激动剂可降低ICU患者死亡率? α2受体激动剂提供的更加自