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03-2-26 化学药物临床研究的目的和设计 主讲人：卓宏 讲习组成员：赵明、赵德恒、钱思源、 杨进波、康彩练、王涛 药品审评中心 2004.9 一、临床研究的基本要求二、临床试验的目的和内容三、临床试验的设计四、临床试验结果的评价 一、临床研究的基本要求 临床研究的基本条件 临床研究的基本要求 临床研究遵循的法规 临床研究的基本条件药学基础 药理毒理基础临床方案设计的基础考虑 临床研究的一般要求 临床研究实施前的要求 经国家药品监督管理局批准 在具有药物临床试验资格的机构进行 试验用药品需检验合格 对临床方案的要求 新药临床研究必须要遵循相关法规《中华人民共和国药品管理法》《中华人民共和国药品管理法实施条例》《药品注册管理办法》《药物临床试验管理规范》（GCP） 二、临床试验的目的和内容 临床研究的内容 临床试验的目的 药代动力学研究与药物研发过程的关系 临床研究的内容 临床试验：Ⅰ期 Ⅱ期 Ⅲ期 Ⅳ期 生物等效性试验 应当进行Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期、/Ⅳ期临床试验的新药： 未在国内外上市销售的药品。——分类1 改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。——分类2 增加适应症等——补充申请 进口药品 未在国内外获准上市的： 进行Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期临床试验 已在国外上市的： 人体药代动力学、随机对照临床试验（100对） 进口原料药： 使用其制剂进行临床研究 其他有上市基础的新药或相似情况下：进行验证性临床试验  或人体生物等效性研究 临床试验的目的 内容： 通过Ⅰ期临床试验 了解到人体可耐受的剂量范围 为二期临床剂量选择提供依据 为二期临床提供给药频率及给药时间 了解到预期不良反应的性质及剂量范围 （二）Ⅱ期临床试验：——探索 治疗作用初步评价阶段 目的: 探索药物治疗作用 初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全 为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。 内容：随机盲法对照临床试验 探索治疗作用 探索药物对于特定适应症的疗效、安全性 探索适应症－肿瘤（瘤种探索） 探索剂量： 新药上市应当提供有合理设计的量效关系资料。 采用3个以上剂量进行随机平行量效关系研究。 剂量探索研究应达以下目的： 确定合理的初始治疗剂量 确定合理的、由疗效所指导的剂量调节步骤及调节的间隔，并根据患者的特征进行适当调节。 确定一个治疗剂量。超过此剂量时受益不会增加或不良反应增加。 Ⅱ期临床试验其他目的： 评价潜在研究终点 评价治疗方案 评价目标人群（例如轻度与重度疾病比较） Ⅱ期临床试验的特点： 探索性 阶段性 早期：剂量递增设计，初步评价药物量效关系 晚期：平行量效研究设计，确定药物对可能适应症的量效关系 受试者范围窄 治疗方案不确定 （三） Ⅲ期临床试验——验证 治疗作用确证阶段。 目的： 进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性 评价利益与风险关系 为药物注册申请获得批准提供充分的依据 为完成药品的使用说明书提供所需要的信息 内容： 具有足够样本量的随机盲法对照试验 对于预计长期服用的药物，药物的长期暴露试验通常在Ⅲ期进行。 Ⅲ期临床试验的特点： 验证疗效 适应症相对固定 剂量、治疗方案相对确定 受试者:更广泛 疗程： 对于预计长期服用的药物，药物的长期暴露试验通常在Ⅲ期进行。 （四）Ⅳ期临床试验——扩大应用 新药上市后由申请人自主进行的应用研究阶段。 目的： 考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应 评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系 改进给药剂量 内容： 大样本量的开放性试验 （五）生物等效性试验 目的： 通过研究新制剂与相同药物已知制剂在人体内是否具有生物等效性，推断两者是否具有相同疗效和不良反应 内容： 生物利用度比较试验（ BE ） （口服固体制剂） 药代动力学研究与药物研发过程的关系 药物吸收、分布代谢和排泄（A.D.M.E）特征的研究通常贯穿整个研发过程。 阶段性特征： 阶段性结果支持相应阶段研究 Ⅰ期临床的药代动力学研究主要目标是初步确定A.D.M.E特征。 后期：亚人群 肝肾功能不全 老年人、儿童、妇女 人种 药物相互作用 三、临床试验的设计及实例分析 Ⅰ期临床试验 Ⅱ、Ⅲ期临床试验 人体生物等效性试验 实例分析 Ⅰ期临床试验的设计 ——耐受性试验 设计方法 受试者