乙型肝炎病毒相关性肾炎课件.pptVIP

乙型肝炎病毒相关性肾炎的发病机制及治疗 本文由医学百事通志愿者医师提供 医学百事通免费健康咨询： 前言 HBV-GN是由慢性乙型肝炎病毒感染导致的免疫复合物性肾小球疾病。临床表现轻重不一，肾脏病理表现多样。 HBV特点 HBV是一种DNA病毒，属于肝炎病毒科，只感染人和灵长类动物，完整的病毒称为Dane颗粒 HBV已发现A-I九个基因型，在我国以B、C型为主 HBV抗原分型 HBsAg分子量可达到3500-4500KD，无法穿过肾小球基底膜 HBeAg以两种形式存在于血液循环中，一种为30KD的二聚体与血清白蛋白结合，另一种以四聚体的形式与高亲和力的HBeAb结合 HBcAg不存在于血液循环中，只存在于组织细胞内 流行病学 HBV主要经血液、母婴及性传播，不经呼吸道和消化道传播 世界卫生组织报道，全球约20亿人曾感染过HBV，其中3.5亿人为慢性HBV感染者，每年约有100万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化等疾病 流行病学 我国是HBV感染高发地区，慢性HBV感染者超过1.2亿人，约占总人口的9.8%，占世界HBsAg携带者人数的1/3 HBV-GN发病率远低于HBV感染率，约8%-20%的患者有肾脏损害。儿童发病率高于成人，男性患者约为女性患者的1.5-2倍 发病机制 一、免疫复合物的免疫反应 ①单核-吞噬细胞系统异常 当宿主本身可以产生足够量的HBsAb时，抗原和抗体结合成免疫复合物后和红细胞表面的C3b受体结合而被单核-吞噬细胞系统清除，由于清除系统异常，导致大量含有HBsAg免疫复合物在肾小球被滤过，由于其颗粒大不能穿过基底膜而在内皮下沉积 发病机制 ②T细胞和B细胞免疫力缺陷 宿主无法在HBV释放大量HBeAg到血液中时，相对应的产生足够的高亲和力HBeAb去中和HBeAg，过剩的HBeAg由于分子量较小可以穿过肾小球内皮细胞孔隙，因其不能穿过足细胞裂缝而沉积在上皮下，后续产生的高亲和力HBeAb与沉积的HBeAg形成原位免疫复合物 发病机制 二、直接感染肾脏细胞 免疫组织化学发现，除肾小球毛细血管袢及系膜细胞外，肾小管上皮细胞内亦存在HBcAg 应用PCR技术检出HBV-GN患者肾脏中存在表达HBV抗原的基因片段；采用原位杂交、原位PCR等方法直接观察患者肾组织内HBV DNA的定位，证实HBVDNA主要分布于小管上皮细胞胞质，在胞核、肾小球上皮细胞、系膜细胞及基质等处亦可见阳性信号，且HBV DNA的存在与HBV抗原的存在相吻合 发病机制 以RT—PCR联合原位杂交、反义寡核苷酸C区探针原位杂交等方法均于患肾中检出HBV RNA，并证实其分布与HBV抗原和HBVDNA相似 最近HBV复制中间体——闭合环状双链DNA(cccDNA)作为病毒复制前提和物质基础已在肾脏固有细胞中检出 发病机制 以上结果说明，HBV可直接以肾脏固有细胞为宿主细胞(尤其是小管上皮细胞)，进行转录、复制，并原位表达其蛋白产物，诱发肾组织病理损伤 发病机制 三、HBV直接损伤肾脏固有细胞 诱导小管上皮细胞损伤、凋亡：先后用HBV DNA阳性血清体外培养人肾小管上皮细胞，可导致小管上皮细胞系发生上皮向间叶的表型转化，并可导致细胞凋亡 促进系膜细胞增殖：HBV X蛋白mRNA分布在细胞质和细胞核，具有反式激活作用。将HBx基因转染至MC，噻唑蓝(MTT)检测MC增殖情况，结果证实，HBx可促使MC增殖，上调IL-1β和IL-6的表达，细胞内TNF-α mRNA及上清液TNF-α表达均增高，这一作用可能通过HBx激活ERK1／2及NF-kB信号通路实现，而与p38丝裂原活化蛋白激酶(p38MAPK)信号通路无关 发病机制 损伤肾小球足细胞：有研究采用激光共聚焦技术观察足细胞Nephrin变化，发现HBVGN患者肾小球内Nephrin荧光强度较特发性膜性肾病(IMN)组明显减弱，且部分节段有缺失。推测这与HBV感染者较IMN者呈现的自身免疫反应更强有关，表现为Nephrin合成减少，与其他足细胞裂孔膜蛋白(Podocin及CD2AP)分离增加，因而从尿液中丢失也增多 发病机制 肾组织的促炎反应：HBx激活炎性因子表达，促进肾脏炎性反应的发生。将HBx基因转染至系膜细胞，发现HBx促进系膜细胞分泌IL-1、IL-6及TNF-α，促进肾脏炎性反应的发生 发病机制 四、基因多态性 研究证明基因HLA DQB1 0603以及HLA DQB1 0303的阳性与HBV-GN发病相关。携带HLA DQB1 0603基因者的免疫系统对HBeAg清除不良 临床表现 ①急性HBV感染 急性乙肝患者占HBV感染的90%，可伴随一系列临床症状，如皮疹、关节痛、周围神经病变等 肾脏受累表现为镜下血尿、非肾病性蛋白尿，极少出现肾功能不全，多可自发缓解 临床表现