泮托拉唑.doc

泮托拉唑适应症 ①十二指肠溃疡 　　po,40mg/d，2和4周后愈合率分别为68%和96%。国外多中心研究对比发现本品40mg/d与奥美拉唑20mg/d在2及4周的愈合率与症状缓解率均无明显差异。 ②胃溃疡 　　对于急性溃疡本品与奥美拉唑疗效无差异，但对于H2受体拮抗剂治疗无效的胃溃疡患者，本品40～80mg/d，8周愈合率为96.7%，12周愈合率达99%。 ③反流性食管炎 　　林万隆等总结了国外泮托拉唑对反流性食管炎的疗效，本品40mg/d疗效优于H2受体拮抗剂，与奥美拉唑20mg/d相似， ④幽门螺杆菌 　　本品与2种抗菌药物联合应用治疗HP感染，其疗效与其他PPIs与抗菌药物合用的结果相似，HP感染根除率接近或达到90%以上。 药物相互作用 　　与奥美拉唑和兰索拉唑不同，本品在代谢过程中有一个转硫基作用且对细胞色素P450依赖性酶的抑制作用较弱，所以对同时通过该酶代谢的其他合用药物影响较小。 不良反应 　　大多较轻微，发生率约为2.5%，包括头痛、头晕、嗜睡、恶心、腹泻和便秘、皮疹及肌肉痛。中文题名 泮托拉唑代谢和立体选择性药物动力学研究 副题名 外文题名 论文作者 谢智勇著 导师 钟大放指导 学科专业 药物分析学 研究领域\研究方向 学位级别 博士 学位授予单位 沈阳药科大学 学位授予日期 2005 论文页码总数 156页 关键词 泮托拉唑 药物分析 药物代谢动力学 质子泵抑制剂 液相色谱－质谱联用 LC/MS 馆藏号 BSLW 2008 R975 3 【中文摘要】 窗体底端 选择性长效质子泵抑制剂泮托拉唑，主要用于治疗胃、十二指肠溃疡和反流性食管炎等胃肠道高分泌疾病，其结构中含有一手性中心硫原子，临床现在以消旋体形式给药。前期对泮托拉唑代谢和动力学的研究表明，泮托拉唑经肝药酶进行广泛代谢，代谢途径包括亚砜氧化为砜或还原为硫醚、O-去甲基化、芳... 详细 选择性长效质子泵抑制剂泮托拉唑，主要用于治疗胃、十二指肠溃疡和反流性食管炎等胃肠道高分泌疾病，其结构中含有一手性中心硫原子，临床现在以消旋体形式给药。前期对泮托拉唑代谢和动力学的研究表明，泮托拉唑经肝药酶进行广泛代谢，代谢途径包括亚砜氧化为砜或还原为硫醚、O-去甲基化、芳香环羟基化和形成的相代谢产物与葡萄糖醛酸或硫酸结合，其代谢具有遗传多态性，在快代谢型人群中，血清中左旋泮托拉唑的浓度比其对映体的浓度略高，而在慢代谢型人群中，血清中右旋泮托拉唑的浓度明显高于左旋体的浓度，右旋泮托拉唑的药时曲线下面积是其对映体的2.7-3.8倍。因此进一步深入研究泮托拉唑的代谢、立体选择性药物动力学及其产生的机理，为全面了解泮托拉唑对映体的吸收、分布、代谢和排泄，指导泮托拉唑单一光学活性药物的研究开发具有重要意义。 本文的主要目的是分离并鉴定泮托拉唑的代谢产物，系统研究泮托拉唑在微生物模型中和哺乳动物体内的代谢；建立同时测定泮托拉唑对映体和其代谢产物含量的多种方法，研究泮托拉唑立体选择性药物动力学，阐明其产生的机理，研究左旋泮托拉唑临床前药物动力学，为手性药物的研究开发提供依据和新思路。 一、泮托拉唑代谢产物的制备和质谱研究 分离纯化泮托拉唑的短刺小克银汉霉转化液样品和大鼠多剂量灌胃给予泮托拉唑后收集的尿液样品中的泮托拉唑代谢产物，并通过核磁共振光谱和电喷雾离子化质谱确定其结构，共分离纯化并鉴定了15种代谢产物，分别为8种相代谢产物、4种葡萄糖醛酸结合物、2种N-乙酰半胱氨酸结合物和1种葡萄糖结合物，为泮托拉唑代谢和立体选择性药物动力学研究提供对照品。采用液相色谱-多级质谱联用法对泮托拉唑及其代谢产物进行多级质谱分析，总结其质谱特点为：相代谢产物 葡萄糖醛酸结合物、葡萄糖结合物和N-乙酰半胱氨酸结合物 在进行二级全扫描分析时，首先丢失结合基团而得相应的母核部分；如果化合物为砜类衍生物时，进行二级全扫描分析时，首先会得到脱64Da SO的特征碎片离子；当化合物为亚砜类化合物时，其二级全扫描质谱图中基本就只有1个特征离子，为由C键断裂生成吡啶部分的碎片离子；若化合物为硫醚时，其二级全扫描质谱图中则有丢失33 ·SH 和34Da H的两特征碎片离子；另外还可能有分别丢失20 HF 、40 2×HF 和68Da HOCHF、由C键和C键断裂而形成的碎片离子。 二、泮托拉唑在微生物模型中和哺乳动物体内的代谢 采用液相色谱-质谱联用法，综合分析代谢产物的准分子离子、多级碎片离子和色谱保留时间，并与泮托拉唑、泮托拉唑硫醚、泮托拉唑砜及制备的15种代谢产物对照品进行比较，研究了泮托拉唑在微生物模型中和哺乳动物 大鼠、比格犬和人 体内的代谢情况，共发现37种代谢产物，分别为泮托拉唑原形 RM0 的4-O-去甲基代谢产物 RM8 、6-羟基化代谢产