第17章治疗中枢神经系统退行性疾病药课件.pptVIP

第17章治疗中枢神经系统退行性疾病药课件.ppt

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抗帕金森病药 帕金森病(Parkinson’s disease, PD)又称震颤麻痹(paralysis agitants)是中枢神经系统锥体外系变性疾病。发病年龄多在50岁以上,随着社会老龄化,呈上升趋势。 原发性(帕金森病):病因尚未阐明。 继发性(帕金森综合征):抗精神病药、脑炎、脑动脉硬化、CO、锰中毒、利血平等所致。 主要症状: 静止性震颤 肌紧张强直和运动障碍(呈特殊面容、 姿势与步态)。 严重患者伴有记忆障碍、痴呆、生活 不能自理,甚至卧床不起。 病因学说: 多巴胺(DA)学说(公认) 兴奋性神经毒性学说 氧自由基学说 线粒体功能障碍学说 病变部位及发病机制 基底神经节 黑质纹状体DA能神 经元变性坏死 根据以上发病机制,提出PD治疗思路 增强中枢DA神经功能 阻断中枢胆碱受体 除此以外,应用抗组胺药或补充5-HT的前体5-羟色氨酸对本病也有帮助。 研究进展 1、外因:近年来认为PD与接触一种甲苯四氢吡定(MPTP)物质有关,该物质是有机合成中一种常用的化学原料。 2、内因变化:正常时,脑内CA递质(DA、NA等),代谢产生过氧化氢(H2O2),需通过过氧化氢酶和过氧化物酶来清除,随着年龄的增长(老年人),这两种酶的含量活性减少(PD病人此二酶更少),DA氧化代谢过程中产生的H2O2和O2在黑质部位Fe+1催化下生成O2-和·OH自由苦,导致DA神经细胞膜脂质过氧化变性坏死。 3、医源性:PD病人长期大量应用左旋多巴,脑内DA增加。 新的治疗思路 以上氧化应激——自由基学说,导致神经元变性坏死,又启发另一种新的治疗思路,抗氧化治疗。即采用MAO-BI和维生素E等抗氧化药物治疗早期PD作为首选治疗方案,以保护神经细胞,延缓PD病变进程;在病人病情许可的前题下,应尽量延缓使用左旋多巴的时间。或者采用MAO-BI、抗氧化剂(VitE)与左旋多巴合用以减少左旋多巴的用量。这是PD治疗上一次较大的进展和传统观念的转变。 一、左旋多巴及其增效剂 左旋多巴(L-dopa) 药理作用与机制 左旋多巴对大多数 PD具有显著疗效。起病初期用药疗效更为 显著,用药后患者感觉良好,抑制和淡漠 症状改善,能关心周围环境,思维清晰敏 捷,听觉口语学习能力明显改善,生活质 量明显提高。 特点 ①奏效慢,用药2~3周后才出现体征的改 善,1~6个月后获得最大疗效。 ②对轻症及年轻患者疗效好,对重症及 年老患者疗效差。 机制 L-dopa属DA的前体药,本身无药理活性,在脑内转化为DA,补充了纹状体中DA的不足,提高中枢DA神经功能,抑制胆碱能神经功能,产生抗震颤麻痹的作用。 体内过程 口服后主要在小肠经主动转 运系统而迅速吸收。进入中枢量不到1%, 99%在外周经脱羧换化为DA是引起不良反 应的主要原因。因此,提出与外周多巴脱 羧酶抑制剂合用达到增效,减少不良反应, 还可减少左旋多巴的用量。 临床应用 1.帕金森病治疗 广泛用于各种类型PD病人,运动障碍症状不明显者一般不用。对抗精神病药物所致锥体外系症状无效。病人长期用药效果有较大个体差异。服药6年后,约半数病人失效。 2.肝昏迷辅助治疗 肝昏迷病人,由于肝功能障碍,血中苯乙胺、酪胺升高,在神经细胞内经β-羟化酶作用生成苯乙醇胺和 章胺(伪递质)防障正常神经功能。用左旋多巴后,转化为NA恢复正常神经功能,病人逐渐转为清醒。 不良反应 大多是由于左旋多巴在体内生成DA所致。 1.胃肠道反应 厌食、恶心、呕吐、腹部不适。是由于DA兴奋延脑催吐化学感受区所致。继续治疗,由于产生耐受性,胃肠道反应可减轻。 2.心血管反应 部分病人可出现体位性低血压反应,表现头晕,偶见晕厥。少数病人可致心律失常(DA兴奋心脏β1受体所致) 3.不自主异常运动 如咬牙、吐舌、点头、做怪相及舞蹈样动作,发生率约40~80%,多在长期用药后出现,主要是由于DA补充过度有关,须减量。少数病人在长期用药后,可出现“开关现象”,表现为突然多动不安(开),转为全身产生强直不动(关),二者交替出现,机制尚无完满解释。 4.精神障碍 其机制与DA过度兴奋中脑一边缘系统DA受体有关。 卡比

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