第6章线粒体遗传病-课件.pptVIP

医学生物学与遗传学教研室 余 红 yh829@126.com 病例： 李某，20岁，男性，自诉半年前双眼视力下降，右眼视力0.1，左眼0.3，矫正不应。双眼底视盘颞侧色淡（右眼重），鼻侧略充血。右眼有中心及旁中心暗点，左眼有旁中心暗点，视觉诱发电位双眼P100波峰潜时延长，眼压正常。给与大剂量皮质类固醇激素等药物治疗后无明显好转。临床诊断为Leber遗传性视神经病。 家族史：先证者的母亲、两个舅舅及外祖母同患此病；其姨母正常，但其三个子女中有一儿一女同患此病，另一个女儿正常；先证者的哥哥和姐姐也同患该病，两个舅舅的所有子女均正常。 系谱分析： [教学要求] 掌握：线粒体基因组的结构和遗传特点；线粒体基因组的突变类型。 了解:各线粒体遗传病发病的分子机制。 第一节 线粒体基因组 mtDNA结构紧凑，利用率高。 除D环区外，无非编码区。 编码区基因无启动子、内含子，很多基因没有完整的终止密码，仅以T或TA结尾。 间隔区少，部分基因可出现重叠。 两条链都有编码功能。 （一）半自主性 （二）遗传密码和通用密码不完全相同 （三）mtDNA为母系遗传 （四）同质性与异质性 （五）mtDNA在有丝分裂和减数分裂期间都要经过复制分离 （六）mtDNA具阈值效应的特性 （七）mtDNA的突变率极高 （一）半自主性 线粒体虽具有自己的遗传体系，但其功能又受到核DNA的影响。 （二）线粒体基因组的遗传密码和通用密码不同 （三）mtDNA为母系遗传 母系遗传（maternal inheritance）：指母亲将mtDNA传递给她的儿子和女儿，但只有女儿能将其mtDNA传递给下一代。 （四）同质性与异质性 同质性（homoplasmy）：同一组织或细胞中的mtDNA分子都是一致的。 异质性（heteroplasmy）：同一组织或细胞中有两种或两种以上mtDNA共存，一种为野生型，另一种为突变型。 （四）同质性与异质性 同质性（homoplasmy） 异质性（heteroplasmy） 表现为：①不同的个体、组织、细胞或线粒体内有不同的mtDNA拷贝；②同一个体在不同的发育时期产生不同的mtDNA。 不同组织异质性不同。 mtDNA编码区和非编码区均可存在异质性。 （五）mtDNA在有丝分裂和减数分裂期间都要经过复制分离 线粒体数目从10万个锐减到少于100个的过程称为遗传瓶颈（genetic bottle-neck）。 细胞分裂时，突变型和野生型mtDNA发生分离，随机地分配到子细胞中，使子细胞拥有不同比例的突变型mtDNA分子，这种随机分配导致mtDNA异质性变化的过程称为复制分离。 （六）mtDNA具阈值效应的特性 mtDNA突变可以影响线粒体氧化磷酸化的功能，引起ATP合成障碍，导致疾病发生。 突变的mtDNA数量达到一定程度时，才引起某种组织或器官的功能异常，称为阈值效应。 能引起特定组织器官功能障碍的突变mtDNA的最少数量称阈值。 （六）mtDNA具阈值效应的特性 阈值效应的影响因素： mtDNA突变率、突变类型 特定细胞或组织对能量的依赖程度 脑＞骨骼肌＞心＞胰腺＞肾＞肝 组织细胞老化程度 同一组织的不同功能状态 （七）mtDNA的突变率极高 mtDNA的突变率比核DNA高10～20倍，多态现象普遍，尤其D环区是线粒体基因组中进化速度最快的DNA序列。 突变率高的原因？ （七）mtDNA的突变率极高 原因： ① mtDNA的特殊结构： 缺乏组蛋白和其他DNA结合蛋白的保护；无损伤修复系统；没有内含子，任何突变都可能会影响到其基因组内的某一重要功能区域。 ② 独特的复制方式：“D-环”复制。 ③ 处于高度氧化性的环境： mtDNA与线粒体内膜相连，呼吸链不断产生反应性活性氧（ROS）和自由基。 第二节 线粒体基因组突变与疾病 【广义】线粒体遗传病：是指以线粒体功能异常为病因学核心的一大类疾病，包括线粒体基因组、核基因组的遗传缺陷以及二者之间的通讯缺陷。 【狭义】线粒体遗传病：是指由mtDNA突变（自发或遗传）所致的线粒体功能异常而引起的疾病。 通常所指的线粒体遗传病为狭义的线粒体遗传病。 （一）点突变 已知的由mtDNA突变所引起的疾病中，2/3的点突变发生在与线粒体内蛋白质翻译有关的tRNA或rRNA基因。 （二）大片段重组 包括缺失和重复，以缺失较为常见。大片段的缺失往往涉及多个基因，导致线粒体氧化磷酸化功能严重下降。 （三）mtDNA拷贝数量变化 mtDNA拷贝数量变化通常为拷贝数量减少。这种突变较少。 是一组多系统疾病。 临床症状以中枢神经系统和骨骼肌病变为特征。 病变以中枢神经系统为主→称为线粒体脑病； 病变以骨骼肌为主→称为线粒体肌病 病变同时侵犯中枢神经系统和骨骼肌→线粒体脑肌