第三讲生物药物的质量管理与控制课件.pptVIP

2．中试与质量检定阶段 中试是把已取得的实验室研究成果进行比拟放大的研究过程。中试的结果对实验室的研究成果能否成功的进入规模化生产至关重要。 中试研究的目的是考察在较为粗放的环境和条件下，在小试阶段难发现的或尚未解决的问题。中试研究是围绕着如何提高效率、改进操作、提高质量、形成稳定批量生产等方面进行。 主要包括以下内容： ①工程细胞(苗)的稳定性考察； ②培养用原料的质量标准； ③设备造型及其材质试验； ④反应条件限度实验； ⑤原辅料、中间体及终产品（包括各种杂质限量）质量分 析方法的研究； ⑥分离纯化工艺的研究(包括方法、条件、产品得率） ⑦安全生产条件及三废处理； ⑧生产中试样品并以此样品进行临床前药理、药效、毒理 学试验 3临床研究阶段 重点是考察健康受试者和治疗病人对药物耐受程度。 4试生产与正是生产阶段 1，2期临床合格，申请新药证书。 3期合格后，转正式生产。 （一）、临床前研究与IND 任务：系统评价新的侯选药物，确定是否进入临床试验。这一阶段国外统称为Investigational new drug,IND.这一阶段的研究工作按GLP标准主要在实验室内进行。 新药研究开发—研究过程 1、药学研究：化学原料药要确证药物的化学结构；多组分药物，确定其主要药效成分的结构。在此基础上研究：制备工艺、制剂处方、药物理化常数、纯度检查、含量测定、质量稳定性研究。 新药研究开发—新药研究过程 2、临床前药理学与毒理学评价 任务：药物的主要药效学、一般药理学、药物代谢动力学研究，以阐明药物作用的靶器官、主要药物作用特征、对机体重要系统（神经、心血管、呼吸系统）的影响，并研究机体对受试药物的处置规律。 新药毒理学研究包括全身性用药的毒性试验、局部用药的毒性试验、特殊毒性试验和药物依赖性试验等。 目的：是保证临床用药的安全有效。 一般毒性试验 (1) 急性毒性试验 ：动物一次经口接受单剂量或24h内接受多次剂量受试物，动物在短期内出现毒性反应的试验。LD50 (2) 重复给药毒性试验（长期毒性试验）： 血液学、生化学、组织学，解剖、 电子显微镜等。 新药研究开发—新药研究过程 特殊毒性试验 (1) 遗传毒性试验：机体遗传物质在受到外源性化学物质或其它环境因素作用时，对机体产生的遗传毒性作用。 (2) 生殖毒性试验：揭示一种或多种物质对哺乳动物生殖的影响。交配前--怀孕着床--硬腭闭合-- 怀孕末期--出生断奶--性成熟。 (3)致癌毒性试验 药物依赖性试验，毒物代谢动力学试验 新药研究开发—新药研究过程 （二）、新药药理研究的基本内容与要求 1、药效学研究意义 基本要求：安全，有效、可控和稳定，其中有效性或 疗效确切是新药治病救人的首要条件。 新药有效性评价方法：实验部分（药效学试验）和临床部分重要性和局限性： A. 发现研制新药及对药物进行再评价； B. 为新药的临床研究奠定基础； C. 补充临床研究的不足； D. 揭示药效的物质基础，开展作用机制及配伍规律研究； E. 药效学研究的局限性 2、药效学研究的基本内容 （1）试验设计：根据与原则、设计方案 （2）试验方法：体外实验和体内实验 （3）药效学实验的动物模型 （4）药效学实验的指标：特异性、敏感性、重显性、客 观性、指标的量化（定性，半定量，定量） （5）药效学研究的动物选择：种类、品系、动物等级和 健康、实验设施、年龄、性别 （6）对受试药物的要求 处方固定、制备工艺 、药品质量标准基本稳定、给 药途径 （7）药效学实验的 剂量：临床等效剂量、剂量的设置 （8）给药途径和方法 给药容量、不同剂量的体现、给药方式 （9）药效学研究的对照 A. 正常（空白）对照、 B. 模型对照、 C. 标准阳性药物对照、 D. 治疗措施对照。 新药研究开发—新药研究过程 3、一般药理学研究： 指对新药主要药效作用以外广泛药 理作用的研究。 A、精神神经系统：观察给药后动物的外表、毛发、姿 势、步态等行为活动。有无麻醉、催眠、镇静、体 位变化等。 B