第十二章定位幻灯片.pptVIP

* 研究证实，压力控制型结肠定位释药系统的释放行为依赖于胶囊的大小和包衣的厚度。研究利用生物磁性测量系统 BMS 对该释药系统进行健康志愿者体内测试，发现该系统口服后，到达受试者横结肠的时间为4~5 h，模型药咖啡因经5~6h才能在受试者唾液中检测到，说明能在结肠中释药。 * （六）利用结肠的特异细胞株设计自调式的OCDDS 结肠的特异细胞株如结肠的肿瘤细胞产生的特异单克隆抗体能和结肠肿瘤细胞结合，利用这一原理设计的结肠释药系统称为特异细胞靶向型结肠释药系统。 * 研究发现，结肠癌细胞抗原Ep-Cam的抗体（anti-Ep-Cam）与在268位经人工修饰后的人羧肽酶 Al-ChCPAl-T268G 的偶联物（anti-Ep-Cam-ChC-PA1-T268G）能水解甲氨蝶呤的前体药物-甲氨蝶呤-α-3-环丁基苯丙氨酸和甲氨蝶呤-α-3-环酪氨酸。 * 将前体药物与anti-Ep-Cam-ChCPAl-T268G和结肠癌HT-29细胞一起孵化，结果显示甲氨蝶呤前体药物有非常好的杀灭HT-29细胞的活性，而对其他正常细胞无明显的细胞毒性，此方法即是利用羧肽酶和结肠癌细胞结合再水解前体药物，游离药物再杀灭癌细胞。 * 三、口服结肠定位释药制剂的质量评价 （一）体外评价方法 由于口服结肠定位释药系统释药机制的多样性和释药部位的特殊性，理想的体外评价方法应该能够良好地模拟消化道环境，包括pH、菌群、酶的种类和活性以及消化道内容物的情况。显然，要同时实现上述要求非常困难，可根据不同释药机制和要求设计。 * 《中国药典》规定结肠定位肠溶制剂在规定的酸性介质和pH6.8磷酸盐缓冲液 PBS 中，不释放或几乎不释放，而在要求的时间内，于pH 7.5～8.0 PBS中大部分或全部释放。对于非生物降解型口服结肠定位释药系统，基本可以此为基础设计释放度试验。而对于生物降解型口服结肠定位释药系统，需要根据具体的释药机制设计测定方法。 * 1、非生物降解型OCDDS体外评价 测定这类口服结肠定位释药系统释放度，可根据药典选择转篮法或桨法，并根据胃肠道各区段pH范围选择释放介质，根据制剂在各区段停留时间来选择释放时间。 * 近年的研究发现，小肠末端的pH最高，约为 7.4±0.4 ，进入结肠后由于短链脂肪酸、C02和一些发酵产物的存在，pH又明显下降到6.5左右，在疾病状态下会下降到更低[31]。 《中国药典 规定的方法也有其道理，因为，对于pH依赖型结肠定位释药系统，如果pH敏感材料在消化道pH值最高的回盲部溶解而使药物得以释放，进入结肠，则在此之后的环境pH变化对其释药不会有太大影响。 * 2、生物降解型OCDDS体外评价 结肠中存在的菌群超过400种，其中以类杆菌和双歧杆菌为主，它们产生的酶可以催化多种反应，其中主要是降解反应。生物降解型OCDDS是用降解偶氮聚合物或多糖类材料制备，口服后利用结肠中的偶氮还原酶和糖苷酶的催化作用降解这些材料，以达到结肠释药的目的，即利用所谓的“菌群触发”机制释药。 * 因此，在对这类制剂体外评价时需要有酶的参与，酶的来源可以是特异加入、结肠内容物培养以及直接采用结肠内容物溶液。常用的评价方法有2种：在含有酶的介质中孵化和在含酶的介质中测定释放度。 * （1）偶氮聚合物为载体材料的OCDDS体外评价 偶氮聚合物是目前研究较多的一种结肠降解材料。根据合成方法和最终释药方式，用偶氮聚合物制备的OCDDS可分为前药类、凝胶类和包衣类。它们的释药机制都是应用结肠厌氧菌代谢过程中产生的偶氮还原酶使偶氮键降解，从而释放药物。 * 用甲基丙烯酸偶氮苯和羟基丙烯酸酯共聚物凝胶，包裹模型药物5-氟尿嘧啶，采用培养人粪便获取偶氮还原酶，分别做了孵化试验和释放度试验，并以不加酶的介质做对照试验。孵化试验后通过电子显微镜观察发现，制剂在含酶的介质中孵化后表面形成较多的空隙和大的空泡。释放度试验发现，制剂在加酶的人工肠液中释放明显加快。此试验证明了偶氮凝胶的结肠靶向性，同时也证明了这种体外试验方法的可行性。 * （2）多糖类载体材料的OCDDS体外评价 多糖是另一类结肠降解材料，由于其无毒、来源广泛而受到更多地关注，这类化合物有葡聚糖、果胶和果胶钙、瓜耳胶、藻酸钙、直链淀粉和硫酸软骨素等。它们可以经过一定的化学修饰后，与药物结合制成前药，或者作为包衣以及骨架材料，也可以互相或者与其他聚合物结合制备结肠定位释放系统。 * 结肠细菌产生的酶可以降解这些材料，例如：淀粉酶、葡聚糖酶、果胶水解酶可以分别催化淀粉、葡聚糖以及果胶等。 同样，体外评价时可以特异加入、培养或使用结肠内容物溶液来得到这些酶。由于啮齿动物与人的结肠菌群类似，主要为双歧杆菌、类杆菌和乳酸杆菌，所以，大鼠结肠内容物经常被用来制备OCDDS的释放介质。 * 一般在释放