第十章药物遗传学幻灯片.pptVIP

* * * * 产生溶血的机理 G6PD ↓ NADPH 生成不足 GSH↓ H2O2 迅速分解 GSH 破坏 过多 H2O2 氧化 Hb ? 表面的 -SH 基 Hb 的四条链接触不稳定而散开 Hb 内部的 -SH 也被氧化导致 Hb 变性，变性后形成珠蛋白小体附着于红细胞膜上 此外，H2O2 还可以氧化红细胞表面的 –SH 基，所以这种红细胞容易在血管中破坏。 最近得研究表明，NADPH 的减少，本身也降低了红细胞对 H2O2 的抵抗作用。由于上述原因，红细胞变形性降低，不易通过脾（或者肝）窦，而遭遇阻牛破坏，引起血管内、或者血管外溶血。 遗传基础： G6PD 基因定位于：Xq28 ，有13 个外显子，18 kb 长，编码515个氨基酸。 G6PD缺乏遗传方式为： XR G6PD 缺乏有基因突变产生，其变异型可以达400多种，我国有300多种。 酶活性严重缺乏： 检测不到酶的活性 酶活性中度 ~ 严重缺乏： 10 % ~ 60 % 酶活性轻度缺乏： ﹥ 60 % G6PD变异型分类： Ⅰ类：酶活性严重缺乏（活性＜10%）， 伴有非代偿性慢性溶血 特点：无诱因，反复出现慢性溶血 Ⅱ类：酶活性中度或显著缺乏 （活性＜60%）， 表现代偿性溶血性贫血 特点：在诱因作用下，才诱发急性溶血 Ⅲ类：酶活性轻度降低或升高 （活性60～150%，或150%） 表型基本正常 类型 顺序( cDAN ) 碱基改变 氨基酸置换 Ch1 1376 G → T 精 → 亮 Ch2 1388 G → A 精 → 组 Ch3 1311 C → T 无 Ch4 392 G → T 甘 → 缬 Ch5 1024 C → T 亮 → 苯丙 Ch6 95 A → G 精 → 组 Ch7 592 C → T 精 → 半胱 “chinese 1” 835 A → T 苏 → 丝 “chinese 2” 1360 G → T 精 → 半胱 “chinese 3” 493 A → G 冬酰 → 天冬 CT2 487 G → A 甘 → 丝 中国人 G6PD 缺乏者中的 11 种点突变 G6PD 缺乏症的分布： 本病呈现世界性分布，但是比较集中于热带及亚热带。据估计全球患者达2亿人以上。 我国主要分布在黄河流域以南各省，尤其是以广东、广西、海南、贵州、云南、四川的发生率较高。 G6PD 缺乏症患者禁用的药物： 抗疟药：伯氨喹啉、扑疟母星、氯喹。 磺胺类：磺胺、乙酰磺胺、磺胺吡啶、TMP-SMZ 等。 砜类药：氨苯砜、普洛明。 止痛药：阿司匹林、非拉西丁。 杀虫药：萘酚、锑波酚、来锐达唑 ( nitridazole ) 抗菌药：硝基呋喃类、氯霉素、对氨水杨酸 其 他：蚕豆、丙磺舒、bal 、大量的 Vk 等 生态遗传学(ecogenetics) 是研究群体中不同基因型对各种因子的特殊反应方式和适应特点的一门遗传学分制科学。因此毒物遗传学和药物遗传学度可以归入生态遗传学的范畴。 第三节 毒物反应的遗传基