胆汁淤积2幻灯片.pptVIP

胆汁淤积基础研究及临床治疗新进展 胆盐 胆汁酸(bile acids， BA)，为胆汁的主要有机成分，是几种结构类似的类固醇酸的统称。在胆汁的pH环境下，几乎均以钠盐或钾盐的形式存在，称为胆汁酸盐，简称胆盐(bile salts)。 胆汁中存在的胆汁酸主要有：胆酸、鹅脱氧胆酸、脱氧胆酸，少量石胆酸，微量熊去氧胆酸。 胆汁酸的分类 胆汁酸的极性与细胞毒性 极性两性分子 疏水性- 羟核、甲基、脂酰侧链 亲水性- 羟基、羧基、磺酰基 亲水性胆酸 — 熊脱氧胆酸 疏水性胆酸 — 胆酸、脱氧胆酸、鹅脱氧胆酸、石胆酸 胆汁酸的极性与细胞毒性 疏水性胆酸的细胞毒性 脱氧胆酸鹅脱氧胆酸结合型脱氧胆酸结合型鹅脱氧胆酸胆酸结合型胆酸 亲水性胆酸拮抗疏水性胆酸的细胞毒作用 熊去氧胆酸，结合型熊去氧胆酸 抑制氧化反应；形成囊泡；促进疏水性胆汁排泄 胆汁酸(胆盐)的功能 促进脂类的消化与吸收 抑制胆汁中胆固醇的析出，防止胆石形成 将体内某些代谢产物(胆红素、胆固醇)及经肝生物转化的非营养物、药物代谢产物排入肠腔，随粪便排出体外 胆盐在肝细胞的摄取，转运和分泌 胆汁排泌通路 肝内胆汁淤积定义 何谓肝内胆汁淤积？ 任何原因引起的肝细胞和/或毛细胆管胆汁分泌功能障碍、或肝内小胆管弥漫性梗阻所造成的胆汁流出减少 无肝外胆管机械性梗阻存在 结果造成： 肝脏、血液中胆汁成分（胆红素、胆盐）潴留 毛细胆管酶（碱性磷酸酶、 谷氨酰转肽酶）升高 胆汁淤积性肝病的治疗(药物) S-腺苷-L-蛋氨酸 熊去氧胆酸（UDCA）牛磺熊去氧胆酸（TUDCA） 糖皮质激素和其它免疫抑制剂 ERCP和内镜下治疗 肝移植 血液净化治疗 其他 中药、、 慢性肝病患者腺苷蛋氨酸合成酶下降50％ 腺苷蛋氨酸治疗各种原因所致的肝内胆汁淤积（思美泰）  作用机制： 转甲基作用，可改善细胞膜流动性，增强膜蛋白的转运，改善膜信号转导 转硫基作用，可增加谷胱甘肽合成，提高抗氧化能力。 有效降低慢性肝病肝内胆汁淤积患者血清STB、ALP水平 思美泰?口服一周起效 思美泰?降低胆红素 改善肝功能 思美泰?改善搔痒、疲乏等主观症状 腺苷蛋氨酸治疗可显著延长酒精性肝病肝内胆汁淤积患者的生存期 西班牙学者的一项随机双盲对照研究纳入123例酒精性肝硬化患者，Child评分为A、B和C级的患者分别有75例、40例和8例。腺苷蛋氨酸（400 mg, tid，口服)组62例，安慰剂组61例，治疗2年。 ?结果:治疗结束时，腺苷蛋氨酸组和安慰剂组的总死亡或需要肝移植的患者比例分别为16%和30%（P=0.077）。如果将Child C级的患者从分析中剔除后再进行亚组分析，两组的总死亡或需要肝移植的患者比例差异显著，分别为12%和29%（P=0.025），两组的生存曲线（定义为死亡或肝移植的时间）也差异显著（P=0.046，图2）。?该研究表明，长期应用腺苷蛋氨酸可提高酒精性肝硬化患者生存率，延迟肝移植时间，尤其是对非晚期酒精性肝硬化患者。 腺苷蛋氨酸有效降低慢性肝病肝内胆汁淤积患者血清STB、ALP水平 ?腺苷蛋氨酸（思美泰）治疗抑郁 ?腺苷蛋氨酸抗抑郁作用机制: 腺苷蛋氨酸可与叶酸耦联，共同参与中枢神经递质的合成。 转甲基作用在脑组织和细胞的生理活动中起重要作用，腺苷蛋氨酸作为甲基供体，可影响各种神经递质的合成与代谢。??  肝硬化的患者抑郁出现的机会高 1999/03～2000/03确诊肝炎后肝硬化，结果显示: 47%的患者存在焦虑情绪 68%的患者存在轻至重度抑郁 腺苷蛋氨治疗抑郁症的效果和丙咪嗪相当 双盲随机对照研究，295例患者入组，分别接受思美泰400mg/d肌肉注射或是丙咪嗪150mg/d口服，共4周。 ?总结????● 腺苷蛋氨酸是治疗肝内胆汁淤积的有效药物，包括病毒性肝炎、酒精性肝病及其他各种原因引起的肝细胞破坏、胆道破坏所致的肝内胆汁淤积，对妊娠期肝内胆汁淤积也有一定作用。????● 腺苷蛋氨酸治疗可改善神经细胞膜流动性，增加脑脊液中叶酸含量，对单胺能神经递质有促进合成作用，从而具有抗抑郁作用，临床研究证实其可缓解抑郁症患者的抑郁症状。 熊去氧胆酸（UDCA）作用机理 减轻内源性胆盐毒性 稳定肝细胞膜 降低疏水性胆汁酸对肝细胞膜的破坏 利胆作用 抑制肠道吸收毒性内源性胆盐 抑制有毒内源性胆盐进一步分泌至胆汁 通过改变细胞代谢减少胆盐的毒性 保护线粒体，抗细胞凋亡 减轻线粒体膜通透性改变 阻止Bax移位 熊去氧胆酸（UDCA）作用机理 免疫调节作用 影响肝脏HLA表达 抑制B细胞，降低