遗传药理学--幻灯片.pptVIP

* 胰岛素耐受症 1988年首次报道胰岛素受体基因，随后发现25种以上的突变，其中大多为错义突变或终止密码提前。 胰岛素耐受症是非胰岛素依赖性糖尿病的一个重要发病机制。具有胰岛素受体突变的病人，特别是具有两种突变等位基因者，对胰岛素的耐受性很高，常常需要每天数千单位的外源性胰岛素。 * * 根据对胰岛素功能的影响，突变可分为5类： ①受体合成障碍 ②受体转运障碍 ③胰岛素结合亲和力降低 ④酪氨酸激酶活性降低 ⑤加速受体降解 * * 香豆素类抗凝作用耐受症 遗传方式为常染色体显性遗传。 香豆素类抗凝药华法林、双香豆素、新抗凝等为维生素K拮抗药。 香豆素类抗凝作用耐受症的药理学机制： ①香豆素类抗凝药的吸收减少、代谢或排泄增加，或分布容积改变； ②维生素K浓度增加、依赖维生素K的凝血因子产生增多或生物半衰期延长、或出现无需维生素K参与的凝血因子生成； ③受体对维生素K或抗凝药的亲和力降低。 * * * * 临床观察是研究遗传药理学的方法之一, 例如别嘌呤醇诱发痛风性关节炎;抗凝药香豆素类的过敏性是典型的临床观察的实例。 但由于多因素变异的影响而阻碍临床观察的应用，例如全身麻醉药引起体温超过40℃，琥珀胆碱可引起长时间的呼吸停止。 在很多情况下这种不正常的药物反应是由于等位基因变异在单一基因位点（genetic locus）而引起的。 家系（pedigree）或双生的研究 药物代谢在个体之间有很大的差别，被研究的药物有异烟肼、保泰松、安替比林、香豆素、去甲替林 nortriptyline 、乙醇、氟烷、苯妥英、水杨酸、异戊巴比妥。 同卵双生（identical twin）之间和异卵双生（fraternal twin）之间对药物的反应不同。同卵双生的药物半衰期非常相近，而异卵双生之间的药物半衰期与同胞兄弟间的差别相似，有很大的变异性 区别遗传因素与后天环境因素对个体及种族的药物反应和药物代谢差异的影响，可用遗传系数（heredity coefficient）,又称遗传力（heritability）表示遗传因素产生的影响程度。遗传系数可以下列公式表示： 式中h表示遗传系数，其范围为0～1。0表示没有遗传的因素或微不足道，，而1表示完全受遗传因素影响。香豆素、安替比林、保泰松、乙醇、去甲替林的遗传系数在0.88和0.98之间，表明这些药物的药理学特点与遗传因素关系密切。 双生研究在了解基因对维持遗传表型变异中的作用居主导地位，可在家系中进一步研究基因传递的机制。 在家系中研究双香豆素、去甲替林、保泰松个体间代谢的变异，发现去甲替林动力学的变导是单基因由异喹胍基因和多态性控制。家系研究根据戊巴比妥两个主要代谢物形成的速率常数，戊巴比妥N-羟基化缺陷是常染色体隐性遗传。假如只测定戊巴比妥这个母药而不测定其代谢物，可能发现不了这种动力学的变化。 三、遗传多态性 genetic polymorphism许多药物代谢酶具有遗传变异，其中大多数表现为遗传多态性。它是一种单基因状态，由同一正常人群中的同一基因位点上具有多个等位基因引起。因而药物与机体相互作用可出现多种表型。 影响药物代谢的多态性涉及机体对药物代谢酶的遗传变异，例如药物代谢过程中的乙酰化，氧化刚才存在多态性。药物乙酰化有慢乙酰化和快乙酰化之分。人对各种药物乙酰化能力的多态性机制多年前已认识。例如异烟肼的代谢有慢乙酰化和快乙酰化者。药物氧化的多态性与细胞色素P-450酶系统有关，例如异喹胍 debrisoquine 强代谢者 extensive metabolizer，EM 和弱代谢者 poor metabolizer, PM 。 四、基因克隆和重组DNA研究技术遗传药理学应用基因克隆和重组DNA技术，研究药物代谢酶相关基因的结构和功能，发现有缺损的参与药物代谢的功能蛋白（如药物代谢酶）以及引起这些缺损的突变，并能建立检测这些突变的简单方法。例如从蛋白质、mRNA和基因水平对S-美芬妥英、N-乙酰化、异喹胍多态性进行广泛深入的研究。 * * 乙酰化代谢多态性对药物的影响：药物不良反应和药物疗效。 不良反应与血药浓度密切相关的药物，慢乙酰化者易发生不良反应；同样剂量的药物慢乙酰化者敏感而快乙酰化者则可能无效。 * * 人体内有两种N-乙酰化转移酶（N-acetyltransferase, NAT）：NAT1和NAT2。 药物的乙酰化代谢多态性主要和NAT2基因变异有关。 近年来NAT1基因研究发现其也有多态性。 乙酰化表型实验：异烟肼实验、咖啡因实验。 * * NAT2 NAT2野生型等位基为NAT2*4。有9种最为常见突变等位基因。不同的NAT2等位基因构成不同的表型而有快、中、慢乙酰化代谢者之分。 快型乙酰化代谢者的基因型为NAT2*4的纯合子或杂合子，慢型乙酰化代谢