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遗传药理学概 述 遗传药理学的概念 研究由遗传变异引起的药物反应（治疗效应和不良反应）异常的学科。 遗传因素与药物反应 在药物代谢和药物效应中有20%-95%的差异是由基因引起，虽然很多非基因的因素影响药物效应，但遗传因素是引起药物反应性差异的根本因素。 在应用某种药物时，如果代谢这种药物的酶基因或转运这种药物的转运体基因发生变异时，不同个体可能产生显著不同的血浆药物浓度，引起浓度依赖性效应差异。 如果药物相关代谢酶或转运体基因不具有多态性特征，但药物作用位点基因发生变异，则不同作用位点基因型个体即使面对同一药物血浆浓度也会发生作用位点基因型依赖性反应差异。 遗传药理学与药物基因组学 遗传药理学始于20世纪50年代，药物基因组学是伴随人类基因组计划启动提出和发展起来的。 遗传药理学和药物基因组学是一个学科范畴，都是研究遗传因素对药物的影响，两者的研究目的和内容各有侧重，但又交叉重叠。 药物基因组学研究的是人类全基因组中基因对药物作用的影响，研究对药物体内代谢和效应产生影响的所有基因结构、功能变化等。 遗传药理学则主要研究这些基因中的变异及其表达对药物反应的影响，即对药物反应个体差异的影响。 遗传药理学的发展简史 遗传药理学的起源 1902年，Garrod发现人类生化的多样性；指出参与药物体内生物转化过程的酶活性由遗传物质决定。 1931年，Garrod进一步指出个体对药物反应的差异是遗传结构的差异所致。 1932年，Synder报道一些人由于遗传缺陷尝不出苯硫脲苦味的现象。 1943年，Savin和Glick观察到有兔子因缺少阿托品酶而在食用颠茄叶后死亡。 遗传药理学的发展简史 药物反应异常案例的系统研究和遗传药理学学科的形成 20世纪50年代是遗传药理学发展较重要的时代。研究者对许多独立、不相互关联的药物反应异常案例进行了系统研究，清楚的证明了药物代谢酶的基因构成影响药物效应。 在众多研究中，具有里程碑意义的遗传药理学证据有： ①1956年，Carson发现G6PD酶与伯氨喹溶血的关系 ②1957年，Kalow和Genest证实胆碱酯酶亲和力与琥珀胆碱异常反应之间的关系。 ③1960年，Evans报道了异烟肼代谢率的遗传控制。 遗传药理学发展简史 遗传药理学的拓展 在1977年Weber主编的Pharmacogenetics中详细描述了由单基因突变引起的个体差异，包括15个药物代谢酶，11个药物受体和14个人体蛋白。 2001年Kalow主编的Pharmcogenomics中描述的药物代谢酶增加到了42个。此外药物转运体、靶点等各种蛋白编码基因的突变也不断被发现。 药物代谢酶是迄今已知发生遗传变异数量最大而且阐述最清楚的一类蛋白。 遗传药理学发展简史 遗传药理学的拓展 药物反应的种族差异 在已知的42中药物代谢酶中有28种遗传变异的频率存在种族差异。 周宏灏院士通过对高加索人和中国人两个种族人群在药物代谢、药物转运体和药物效应方面的多年研究，证实了药物反应种族差异的事实。 提出药物反应种族差异的遗传机制是：不同种族人群中引起药物代谢和反应变异相关的蛋白基因突变频率差异引起。 遗传药理学的发展简史 多因素遗传药理学的兴起 影响药物反应的遗传变异来自三个方面：1.决定疾病发生的遗传变异；2.影响药物代谢的遗传变异；3.药物作用靶点的遗传变异。 决定药物效应的不是单基因性状，而是多基因性状，在评价药物在个体中产生的总效应时，应综合考虑各种遗传因素的变异。 药物代谢多态性和药物靶点多态性对药物综合效应的影响 遗传药理学的研究内容 遗传变异对药物反应的影响 基因调节大分子（包括药物代谢酶）对药代动力学和药效动力学的影响 对药物有无遗传性异常反应的预测 药物对基因的影响，包括致癌致畸作用的遗传学基础 遗传病的药物和基因治疗 遗传药理学的应用 遗传药理学最终的目的就是要根据病人药物作用相关蛋白的基因型来选择合适的药物及合适的剂量，从而最大程度的提高药物的治疗效应，减少药物的毒副作用。 实现以基因为导向的个体化药物治疗，为临床药物的个体化治疗提供重要的理论基础 局限性：一是基因分型临床上操作不易；二是疾病的治疗往往需要联合用药，治疗方案复杂。 对新药研发具有重要的指导作用 遗传药理学在新药研发中的作用 发现和确证新的药物靶标，特别是遗传变异性药物靶标 开发针对特定遗传背景人群或基因型患者的药物（BiDil、赫赛汀herceptin） 筛选和确证影响药物安全性和有效性的遗传变异 临床研究分层评估药物安全性和有效性，并获得特定遗传背景人群的用药方案 筛选和确证影响药物安全性和有效性的遗传变异 传统的药物研发思路是“一种药物适用所有人”，药物作用的专一性是指药物作用的靶点。 遗传