慢性肝损害和肝纤维化试卷.doc

慢性肝损伤所致肝纤维化的发生过程和机制 1 肝纤维化的发生机制 肝硬化是多种慢性肝损伤的结果，如病毒性HBC，HCV）、酒精性或代谢损伤(ASHNASH)、或小胆管闭塞性疾病(PSCPBC)。组织学肝硬化纤维化肝脏的特点是过度积累I型胶原和其他细胞外基质(ECM)的蛋白质[1]肌成纤维细胞免疫表型主轴或星状形状苍白的嗜酸性胞浆丰富的细胞外基质的表达肝纤维化的基因[2]细胞超微结构的定义是由突出的粗面内质网(rER)一个高尔基体产生胶原蛋白外周肌丝间隙连接[2]肌成纤维细胞在创伤愈合及纤维增生有[3]。在不同器官进行纤维化的研究强烈地肌成纤维细胞是ECM在对纤维化刺激的反应，TGF-(1，肌成纤维细胞在所有的组织表达(-SMA分泌细胞外基质高收缩性其表型张力纤维[5]。持续的损伤可能引发成肌纤维细胞从其他细胞来源分化，包括肝星状细胞() 。对肝脏损伤，造血干细胞从静态存储表型维生素A转分化成肌成纤维细胞激活，并生产多种促纤维化细胞因子TGF-(。然而，静态HSCs不是肝损伤中的纤维的唯一来源。尽管广泛的研究，纤维化成纤维细胞的起源仍未得到解决，仍然是科学辩论的主题。虽然人们认为分化，所有肌成纤维细胞获得共同的特征，依纤维化的病因肌成纤维细胞组成的标识相关的纤维组织中出现与慢性肝损伤的原因将在肝纤维化疾病的发病机制提供了新的见解。 肝纤维化的发生，不论其病因，任何形式的慢性肝病（CLD）进展的关键纤维化是公认的最终导致肝肝硬化与肝衰竭主要驱动力[]。基于这些认知，肝硬化目前被定义为一个阶段的CLD，通过纤维间隔分开以形成再生结节周围软组织，并器官血管构筑的重大变化，门静脉高压症及相关并发症的发展相关当沉积的细胞外基质成分变得显著，纤维间隔和严格相关血管的改变开始改变肝实质的总体结构，门静脉高压症及相关的病理生理事件开始发生，CLD的进展进入肝硬化阶段。（）这些研究结果已构成认识中的主要突破慢性肝病的治疗肝纤维化的治疗开辟新的治疗方法。 最近的研究质疑上皮细胞向间充质细胞转化EMT)对肝纤维化的的贡献。然而，EMT在肝纤维化的作用无法被完全排除。因此，对肝脏上皮细胞的损伤更严重，如在响应酒精性肝病中观察到，可能更容易促进EMT。尽管目前没有证据表明肌成纤维细胞来源于肝脏上皮细胞，上皮肝细胞响应肝损伤大量的可塑性。与其他组织的模型响应肝损伤EMT概念重构去理解细胞分化和转型仍然是一个有趣的方法。 相互沟通联系 门成纤维细胞进行肌纤维母细胞的分化，并在胆汁，胆汁淤积性肝病纤维化过程中发挥突出的作用[8]。他们可能也有助于源自门静脉分支的其他慢性肝病的纤维化间隔。活化HSC和门肌成纤维细胞表达一些常见标记，但基因分析表明，人们可以通过特定的标记来区分两个细胞群，在生物学功能方面，两种细胞纤维化细胞的类型显示出类似的特性，除了一个更大的抗凋亡和较高的门成纤维细胞增殖能力[9]。 细胞培养研究表明，暴露于转化生长因子-(TGF-(）的肝细胞和肝内胆管上皮细胞可能发生上皮间质转化（EMT）和获得间质特征包括成纤维细胞特定-1(FSP-1)的表达然而，通过展示没有在慢性肝损伤的上皮细胞标记与间质指标的定位细胞命运映射实验不支持体内这些结果的相关性；在肺或肾脏的研究，得出了类似的结论细胞外基质生产细胞上皮细胞来源强烈肝星状细胞和门肌的纤维化属性肌成纤维细胞高度增殖细胞，在肝损伤增强生存，迁移和积累，以应对损伤肝旁分泌或自分泌多种生长因子、细胞因子、脂类介质，或脂肪因子所产生的影响肝星状细胞和门肌还生产各种ECM降解酶[atrix Metallopro-teinases (MMPs)]，进步导致瘢痕形成由于其收缩性能，这些细胞也有助于门静脉高压症的发展。除了纤维化、肝肌成纤维细胞分泌的血管生成因子；他们也依此促进血管生成反应在慢性肝损伤和肿瘤生长创造一个宽松的环境最后，通过释放因子，控制肝细胞和祖细胞的增殖肝肌成纤维细胞分泌有助于肝再生。作为一个强大的星状细胞分裂素在肝星状细胞TGF-β参与细胞内的信号级联和基因的转录调控TGF-β的主要来源肝纤维化的激活肝星状细胞肝脏内皮细胞和枯氏细胞也为合成这种作出贡献ɑ(TNF-ɑ)，是一种肿瘤坏死因子超家族著名的成员，包括至少18配体和29个不同的受体，参与许多细胞过程。TNF信号通过两个不同的受体，TNFR1和TNFR2，从而控制细胞因子的表达，免疫受体、酶、生长因子、细胞周期基因，从而调节炎症、生存、凋亡、细胞迁移、增殖和分化[19]。TNF-ɑ是一种多效细胞因子，主要由单核巨噬细胞产生，研究表明，TNF-ɑ的血清水平在肝病患者中显著升高。TNF-ɑ在多数肝脏疾病中积极参与肝损伤的发病机制。许多形式的肝损伤均有纤维化，即细胞外基质过度沉积（如胶原蛋白、糖蛋白和蛋白多糖）。多种生理和病理条件下。TNF以