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足细胞在肾小球疾病中的认识进展 [摘要] 足细胞（podocyte）为高度特异性的终末期分化细胞，当其在出现损伤、凋亡，进而坏死、脱落、缺失，就会引起细胞数量减少和密度降低，导致肾小球进行性硬化，最终导致肾功能丧失。随着近年对肾脏足细胞损伤的进一步研究发现，在多种原发性或继发性的肾小球疾病发生发展过程中，足细胞损伤后数量减少和密度减低，使肾小球硬化进程发展至终末期，足细胞的损伤性疾病先后在大鼠与人类足细胞的抗原相关方面的研究取得了重要的进展。足细胞的损伤并与几类常见疾病密切相关，故本文就足细胞在膜性肾病，肾小球硬化和糖尿病肾病以及肾小球纤维化等方面的进展作一综述。 [关键词] 足细胞；肾小球纤维化；凋亡；糖尿病肾病 [中图分类号] R692.3 [文献标识码] A [文章编号] 2095-0616（2013）23-42-03 有研究表明，绝大部分原发性或继发性的肾小球疾病的发生发展，在临床中均以足细胞的异常为表现，足细胞损伤后可以发生凋亡、脱落并通过尿液排出，研究这些病变后脱落的足细胞及其脱落的足细胞分子所表达的不同，可以反映出病变的性质以及严重程度[1]。 1 足细胞的概述 足细胞（podocyte）是贴覆于肾小球毛细血管基底膜外面的终末期分化细胞，在肾小球基底膜（GBM）的表面上形成了足突样的突起而得名，在邻近的足突之间形成如指状互相嵌合相接的栅栏状结构为裂孔，裂孔之间约为30～40nm，其表面被覆一层4～6nm的链状结构，由非常薄的裂孔隔膜（slit diaphragm，SD）相接，水以及小分子溶质在GBM可自由穿行，但是较大分子物质不能通透如血浆蛋白之类，因此成为滤过和阻止蛋白等大分子物质的终极屏障[2]。完整的裂孔隔膜（slit diaphragm，SD）是滤过屏障通透性的关键因素，而裂孔隔膜（slit diaphragm，SD）上的膜蛋白通常与肾小球蛋白尿有着较密切的关系，裂孔膜蛋白在通过同种二聚体的形成能自行结合成拉链样构造，形成裂孔隔膜（slit diaphragm，SD）的分子基础[3]。足细胞有着特殊的功能，在正常情况下，能够合成肾小球基底膜（GBM）的完整成分，并保持肾小球基底膜（GBM）的正常形态结构，调节蛋白质分子过滤的电荷屏障并平衡肾小球内毛细血管的静水压力和维持肾小球毛细血管网的空间结构，因此足细胞是维持肾小球滤过膜最后屏障功能与结构的主要细胞[4-5]。 2 足细胞凋亡与膜性肾病（MN）发生发展的关系 膜性肾病（MN）的发病机制目前尚未完全研究明确，但随着近年来肾病学界不断的深入讨论与研究，膜性肾病（MN）的发生机制有了长足的进展。早在1959年，Heymann成功的研制出了Heymann肾炎模型，Heymann肾炎模型的病理和临床表现与人类的膜性肾病（MN）极为相似[6]。研究发现，膜性肾病（MN）动物模型表面足细胞上有主要致病的相对抗原megalin（足细胞阴离子）巨蛋白，但是在人类的肾组织足细胞上不表达megalin（足细胞阴离子）抗原。2002年Ronco和Debiec等发现并证实了人类膜性肾病（MN）抗原的存在，他们发现新生儿膜性肾病（MN）是由于其体内产生了抗肾小球的足细胞膜蛋白抗体，发病原因是由于体内缺乏中性内肽酶（neutral endopeptidase，NEP）的母体怀有正常胎儿时产生的针对中性内肽酶（neutral endopeptidase，NEP）的抗体，这种抗体在通过胎盘进入胎儿体内，与患儿足细胞上的中性内肽酶（neutral endopeptidase，NEP）抗原开始结合，形成免疫复合物（IC），致使新生儿膜性肾病（MN）发生[7]。1980年，salant等第一次报道补体在膜性肾病（MN）中的作用，随着近年的逐步讨论并证实了主要的原因是膜攻击复合物C5b-9在引起的足细胞损伤等方面的重要作用，膜攻击复合物C5b-9影响着足细胞功能和结构的稳定，膜攻击复合物C5b-9插入到足细胞后，可使nephrin和细胞骨架的肌动蛋白解离，从而破坏nephrin的正常功能，膜攻击复合物C5b-9还能够对足细胞造成DNA损伤，主要是足细胞细胞的周期抑制基因P53的增加，同时P21增加和足细胞的有丝分裂延缓，此现象能够在体外培养的膜攻击复合物C5b-9引起的PHN模型损伤中体现[8-9]。2009年，Beck等发现，足细胞上的M型磷脂酶A2受体（PhospholipaseA2 Receptor，PLA2R）是人类膜性肾病（MN）免疫性损伤的致病抗原，且70%左右的膜性肾病（MN）患者可在血清及免疫复合物中测到抗PLA2R抗体[10-12]。 3 足细胞在糖尿病肾病（DN）的表现 Steffes和Beng等，在25年前从糖尿病大鼠的实验中首次阐述了足细胞（podocyte）的足突增宽