2011-1024胆汁酸与糖脂代谢关系的综述.doc

胆汁酸与血糖、血脂及能量代谢关系的研究进展[摘要] 过去胆汁酸仅仅被作为肝脏中来源于胆固醇的两亲性分子，可促进胆固醇、脂溶性维生素和脂质的吸收。近几十年的研究显示——胆汁酸涉及多种代谢过程（血糖代谢、血脂代谢、能量代谢），与这些过程中的某些基因表达及细胞信号通路的调节有关。此外，胆汁酸、胰岛素、血糖也可以调节胆汁酸的合成过程。胆汁酸成为代谢综合征、胰岛素抵抗、肥胖的全新研究视角。 近年来，大量的研究显示胆汁酸除了参与食物来源脂质吸收及体内胆固醇的溶解，还作为信号分子在多种代谢过程（包括血糖、血脂及能量代谢）中发挥作用。本文就胆汁酸的这些新作用及可能涉及的机制作一综述。 1. 胆汁酸的概述 胆汁酸是胆汁的主要成分，胆汁产生于肝脏而储存于胆囊，经释放进入小肠发挥作用。作为两性分子，胆汁酸内既含有亲水性的羟基及羧基或磺酸基，又含有疏水性烃核和甲基。 胆汁酸按结构可以分为两类：一类为游离型胆汁酸，包括胆酸、脱氧胆酸、鹅脱氧胆酸和少量的石胆酸；另一类是上述游离胆汁酸与甘氨酸或牛磺酸结合的产物，称结合型胆汁酸。从来源上分类可分为初级胆汁酸和次级胆汁酸。肝细胞内，以胆固醇为原料直接合成的胆汁酸称为初级胆汁酸，包括胆酸（cholic acid ，CA)和鹅脱氧胆酸（chenodeoxycholic acid，CDCA）。初级胆汁酸在肠道中受细菌作用，进行7α脱羟作用生成的胆汁酸，称为次级胆汁酸，包括脱氧胆酸（deoxycholic acid ，DCA)和石胆酸（lithocholic acid ，LCA)。 胆汁酸的合成有两条主要的途径。经典途径,占到了胆汁酸合成总量的90%以上，由CYP7A1(cholesterol 7α-hydroxylase , 胆固醇7α羟化酶)为限速酶催化。替代途径，由CYP27A1(sterol-27-hydroxylase，固醇27羟化酶)为限速酶催化。尽管CYP7A1对于胆汁酸库的规模大小有决定性作用，胆汁酸库的组分则主要受CYP8A1(sterol-12α-hydroxylase, 固醇12α羟化酶)活性的影响。CYP8A1可以催化CDCA向CA转化，即决定了CA/CDCA的比值。因为胆汁酸的生物活性依赖于其化学结构，故胆汁酸库的组成成分将决定胆汁酸信号通路被活化的程度[1]。 肠道中的各种胆汁酸平均有95%被肠壁重吸收，其余的随粪便排出。由肠道重吸收的胆汁酸(包括初级和次级胆汁酸；结合型和游离型胆汁酸)均由门静脉进入肝脏，在肝脏中游离型胆汁酸再转变为结合型胆汁酸，再随胆汁排入肠腔。此过程称为“胆汁酸的肠肝循环”，其生理意义在于使有限的胆汁酸重复利用，促进脂类的消化与吸收。人类胆汁酸库在1天内要经历大约12次肠肝循环，尽管胆汁酸库规模维持一个常数，一天中的不同时刻胆汁酸流量是不定的，受食物消化吸收的刺激，胆汁酸流及血浆胆汁酸浓度在餐后达最高值[2]。 最近20年来，胆汁酸不断被人们重新认识，作为调节分子而活化肝脏和肠道中存在的核受体,例如FXR（Farnesoid X receptor，法尼酯衍生物 X 受体）、VDR（vitamin D receptor，维生素D受体），G蛋白偶联受体TGR5以及细胞信号通路,例如JNK1/2(c-Jun N terminal kinase)、AKT、ERK1/2(extracellular signal-regulated kinase）。这些核受体及信号通路的活化继而改变了许多调节过程（如胆汁酸、血糖、脂肪酸、脂蛋白的合成、代谢、转运过程及能量代谢）中涉及的酶和蛋白质编码基因的表达[3]。 2. 胆汁酸合成的调节 2.1 胆汁酸的自身反馈调节 已经证明CYP7A1基因在转录水平上受胆汁酸的抑制，这一反馈抑制是由胆汁酸对FXR的活化介导的。FXR是配体活化的转录因子核受体超家族成分，在肝脏和胃肠道均高表达。胆汁酸对FXR的活化可以上调SHP编码基因的表达，后者对另外两种核受体LRH-1(liver receptor homolog 1, 肝受体同源物1) 和HNF-4α( hepatocyte nuclear factor 4α, 肝核受体 4α)起抑制作用，从而抑制CYP7A1基因的转录。此即FXR-SHP-LRH-1级联通路[4]。最近的研究显示，在肠道，FXR可以诱导人FGF（?broblast growth factor，纤维母细胞生长因子）19/小鼠FGF15的表达和分泌，FGF15/19作为一种激素从回肠细胞分泌后可以转运至肝脏并与肝细胞表面的FGFR4受体结合，可通过JNK途径抑制CYP7A1的表达[5]。 最近的研究显示，可能还存在非FXR依赖的调节机制。给予FXR基因敲除的小鼠富含胆汁酸的食物，我们观察到仍然存在着CYP7A1的抑制，尽管不存