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两种新型抗凝药拮抗剂前景良好 医脉通?2014-01-06?发表评论?分享在抗血小板药物方面，由于新型口服抗凝药（NOCA）尚无特异性拮抗剂，因此临床医生在用药上始终存在着后顾之忧。近日有充分证据显示两种NOCA拮抗剂不但可以快速逆转NOCA抗凝效应，而且不会增加血栓栓塞等并发症的风险，展现了良好发展前景。 其中一种拮抗剂Andexanet（Portola制药研发）为无生物活性的Xa因子类似物，可逆转Xa因子抑制剂（包括利伐沙班和阿哌沙班）的抗凝作用；另一种拮抗剂Fab为抗体片段（勃林格殷格翰研发），可特异性的拮抗达比加群。Andexanet和Fab的相关研究结果已分别在第55届美国血液学会(ASH)年会和2013年美国心脏协会（AHA）科学年会上公布。 瑞典Uppsala大学医学院的Lars Wallentin博士指出，对于严重出血的患者，任何新型抗凝药的拮抗剂都无能为力。他表示，目前用于出血性疾病治疗的血液制品包括新鲜冰冻血浆（FFP）、凝血酶原复合物和活化VII a因子，但关于其临床应用以及使用不当时是否增加血栓形成风险的相关资料却少之又少。 相比之下，特异性的抗凝药拮抗剂具备很多优势，通常被认为是逆转出血的最佳选择，如果患者符合相关适应证，那么用药后能够显著获益。 NOCA出血风险下降 Wallentin博士指出新型抗凝药的出血风险要低于华法林。事实上即使没有特异性的拮抗剂，也无需太过担心新型抗凝药的出血风险，但拮抗剂在实际临床工作中还是有着用武之地的，比如需要紧急行外科手术治疗的患者。 Wallentin博士对于上述拮抗剂的临床应用持支持态度，但他表示该类药物的使用频率不会太高。“我想这些NOCA拮抗剂大部分时候会被束之高阁，直到发生严重出血时才被取下用于临床，其实它更多的是为临床医生使用抗凝药提供一种心理保障；就好比在你乘机时，如果你知道机上备有降落伞，那么无疑是吃了颗定心丸。” Andexanet 相关研究数据来自健康志愿者参与的临床试验前期阶段，Wallentin博士指出下一步临床试验应纳入一定数量的出血患者，他认为对出血患者开展大规模临床试验可能有些不切合实际。相较于安慰剂对照试验，非盲法试验的可行性更大。上述试验方案的可行性正在等待相关机构的评估，我认为上述药物将在2年之内获批上市，如果美国食品和药物管理局（FDA）对于来自健康志愿者的数据表示认同，那么甚至有望提前问世。 Portola制药公司的John Curnutte博士在接受《Medscape Medical News》的采访中称，Andexanet拮抗效应可使利伐沙班的抗凝作用呈现剂量依赖性递减，这种效应几乎是立竿见影，此前关于阿哌沙班的研究中也有得出类似结论。 这种拮抗效应可以通过量化评估来预测，1分子Andexanet可结合1分子利伐沙班，因此我们可以根据利伐沙班的给药剂量来计算达到预期拮抗效应时所需的Andexanet剂量。试验结果显示，当Andexanet剂量达到720mg时，6名受试者中有4人的拮抗效应达到了90％，并且这种效应随给药剂量的增加可持续延长。 剂量依赖效应 Curnutte博士解释称，Andexanet除了蛋白水解位点失活之外，其余基因结构与Xa因子高度类似，也正是因为这个结构差异使它无法裂解凝血酶，从而降低了血栓形成的风险。 现在受试者的人数已超过80人，尚未出现严重的不良事件。试验的顺利进展使我们在阿哌沙班的基础上将利伐沙班也纳入研究之中，就目前的试验结果来看，拮抗剂并不仅仅对一种Xa因子抑制剂具有拮抗作用，它可以用来拮抗所有Xa因子抑制剂的抗凝效应。 此次试验以之前阿哌沙班的相关研究作为参考，对健康志愿者先连续给予6天的利伐沙班（20mg，每日1次，为房颤推荐剂量），当血药浓度达最高时（末次给药后3小时）给予Andexanet。根据四种不同的剂量方案给予受试者Andexanet或安慰剂（两者比例约为6:3，每种给药方案包括9名患者）。Andexanet给药方案包括缓慢弹丸式推注（30 mg/分钟）210、420、600mg或弹丸式推注720mg后立即静脉输注240mg（4 mg/分钟，于1小时内完成）。记录药效动力学、药物安全性（48天内）以及药代动力学方面的相关数据（10天内）。 结果显示，受试者注射Andexanet之后，在抗Xa因子活性方面立即呈现剂量依赖性递减，但在给药后2小时药效几乎降至安慰剂水平。同时，血浆游离利伐沙班的浓度也呈现剂量依赖性递减。 表 ?Andexanet临床试验的主要结果 Andexanet剂量 Andexanet弹丸式推2分钟后与利伐沙班的摩尔浓度 抗Xa因子活性的降低率(%) 血浆游离利伐沙班浓度的降低率(%) 210mg弹丸式推注 0.8 20 32 420mg弹丸式推注 1.2