丙酮酸脱氢酶（PDH）的先天缺陷.ppt

* 创设情景 提出问题 利用各种资源进行学习、资料收集 讨论交流 资料整合 汇报学习成果、录入资源库 总结 小组 PBL教学模式 设计案例 相关的生化问题 教学内容设计： 我们选择了“分子结构式多、代谢途径多、概念多、内容抽象庞杂、枯燥无味而又深奥难懂”的代谢篇，即“糖代谢、脂类代谢、生物氧化、物质代谢的相互联系及其代谢调控”作为我们的PBL教学内容，共计20学时，占课程内容的30％。 丙酮酸脱氢酶复合体（PDH）的先天缺陷 一个三岁女孩，父母为近亲结婚，她唯一的姐妹在幼儿期死亡，出生后就一直为她治疗广泛的神经性疾病。 患儿的身高和体重正常，但她的头围（45cm）属于小颅范围。体检发现患儿严重的视神经萎缩，可能是盲人，但由于她非常有限的语言（大约20个字），难于作出精确的判断。患儿反射过强和极度过敏，步态共济失调严重，肌张力过弱。 具体案例: 血乳酸、丙酮酸和柠檬酸浓度↑ 盐酸硫胺素或烟酰胺治疗后 血浆丙氨酸、?-酮戊二酸、异亮氨酸和缬氨酸的浓度↑ 血清CO2含量＜20mmol/L 每天给4.4gNaHCO3治疗后 血液检查结果如下: 生化问题 基本问题: 1.丙酮酸脱氢酶复合体需要哪些辅酶？ 2.如果丙酮酸不能适当地转变为乙酰CoA，那么在组织中乙酰 CoA还有哪些其他的来源？ 3.如何解释丙氨酸从尿中排泄增加？ 4.如何解释血清乳酸增加？ 1.在丙酮酸脱氢酶复合体中有数种酶调节复合体的其他酶组 分，是否有可能在这些调节酶中检测出代谢错误？＊ 2.已知丙酮酸脱氢酶复合体含有数个不同的酶,如果缺陷存在 于复合体第一个酶 丙酮酸脱氢酶 ,怎样能够测出?＊ 3.如何解释血清碳酸氢盐浓度低？＊ 拓展性问题: 病例讨论 一、诊断过程:患儿的病史、症状体征和血液检查结果为依据 二、推测病因,试作出诊断结果 四、病程发展及各主要症状和实验室检测指标的分析 三、还原病理过程 初步推断为氧化性代谢缺陷 案例描述的线索 显著的神经性疾病 父母近亲结婚 妹妹幼儿期死亡 氧化性代谢缺陷的可能性最大 诊断过程: 患儿受遗传性缺陷 所累的可能性较大 初步推断为糖代谢缺陷 案例描述的线索 视力、语言等障碍 患儿头围小 诊断过程: 大脑功能障碍 葡萄糖氧化性代谢缺陷 葡萄糖 乙酰CoA 丙酮酸 诊断过程: 三羧酸循环 大脑主要利用葡萄糖有氧氧化供能。上述总路线上 任何一点中断,都会使大脑丧失ATP,影响大脑功能。 糖酵解途径 丙酮酸脱氢酶复合体 初步推断为丙酮酸转变为乙酰CoA的通路中断 实验室血液检测指标 丙AA、?-酮戊二酸 异亮AA、缬AA浓度↑ 乳酸、丙酮酸 柠檬酸浓度↑ 诊断过程: CO2含量↓ 每天给4.4g NaHCO3治疗 代谢性酸中毒 给盐酸硫胺素 或给烟酰胺后 诊断结果: 根据以上的证据,表明该患儿的病因为丙酮酸脱氢酶 PDH 的先天缺陷。 还原病理过程: 葡萄糖 乙酰CoA 丙酮酸 三羧酸循环 糖酵解途径 PDH 大脑 × ATP↓丙酮酸↑ ATP↓:大脑功能障碍 丙酮酸↑ 乳酸↑ 丙氨酸↑ 转氨基 血清乳酸含量↑→代谢性酸中毒 血清碳酸氢盐含量低 患儿头围小 显著性神经性疾病 生化问题的讨论与分析: 1.丙酮酸脱氢酶复合体需要哪些辅酶？ 2.如果丙酮酸不能适当地转变为乙酰CoA，那么在组织中乙酰 CoA还有哪些其他的来源？ 3.如何解释丙氨酸从尿中排泄增加？ 4.如何解释血清乳酸增加？ 一、基本问题 丙酮酸脱氢酶复合体的组成 酶 E1：丙酮酸脱氢酶 E2：二氢硫辛酰胺转乙酰酶 E3：二氢硫辛酰胺脱氢酶 HSCoA NAD+ 辅 酶 TPP 硫辛酸（ HSCoA FAD, NAD+ S S L 1.丙酮酸脱氢酶复合体需要哪些辅酶？ 丙酮酸脱氢酶复合体催化的反应过程 1. 丙酮酸脱羧形成羟乙基-TPP。 2. 由二氢硫辛酰胺转乙酰酶 E2 催化形成乙酰硫辛酰胺-E2。 3. 二氢硫辛酰胺转乙酰酶 E2 催化生成乙酰CoA, 同时使硫辛酰胺上的二硫键还原为2个巯基。 4. 二氢硫辛酰胺脱氢酶 E3 使还原的二氢硫辛酰胺脱氢，同时将氢传递给FAD。 5. 在二氢硫辛酰胺脱氢酶 E3 催化下，将FADH2上的H转移给NAD+，形成NADH+H+。 CO2 CoASH NAD+ NADH+H+ 5. NADH+H+的生成 1. ?-羟乙基-TPP的生成 2.乙酰硫辛酰胺的生成 3.乙酰CoA的生成 4. 硫辛酰胺的生成 如果向患儿的成纤维细胞超声波破碎的成纤维细胞加入过 量的CoA-SH、NAD+、丙酮酸、或还原型和氧化型的硫辛酸，丙 酮酸脱氢酶的活性都没有增加，表明丙酮酸脱氢酶活性缺乏， 不是由于缺乏这些辅酶而产生。 相关知识: 在组织中乙酰辅酶A可来源于： A、葡萄糖 B、