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帕金森病治疗策略 左旋多巴:益处 有效的抗帕金森病药物 No1 所有帕金森病患者对之有反应 所有帕金森病患者在一定时候都需要服用左旋多巴 降低致残率，保持患者生活自理和工作能力 可以降低死亡率 生物利用度低 胃肠道吸收不规律 血浆半衰期短 食用氨基酸转移竞争 左旋多巴：问题 左旋多巴对某些帕金森病症状无效 可能的神经毒性 左旋多巴可以产生过氧化物，理论上可能加速神经退性 并发症是导致残疾的原因之一 运动波动 剂末现象, “开-关”波动 运动障碍 峰剂量, 双相的, “关”期肌张力障碍 精神状态改变 精神错乱, 幻觉, 精神异常 随时间变化对左旋多巴的反应 ELLDOPA 新诊断帕金森病患者服用左旋多巴 600mg/天治疗仅9个月后 16% 的患者出现运动障碍 30%出现剂末现象 帕金森病的运动并发症 运动波动、剂末现象、运动障碍相关因素: 左旋多巴的使用、服用时间、总服药剂量 多巴胺受体的脉冲性刺激* 黑质退变的严重程度 患者年龄 提倡持续多巴胺刺激-依据 由于L-Dopa长期治疗中的许多问题，尤其是 运动波动, 可以暂时用持续的静脉注射来缓解，以保持稳定的血液浓度。 对多巴胺能突触后受体的间断性刺激是非生理性的，所引起纹状体及其下游结构变化与多巴胺治疗的并发症有关。 Levodopa: 标准片，控释片和水溶片 在正常的胃肠动力下，控释片有6小时相对稳定的血浆浓度 。 对于轻-中度患者特别是尚未出现与dopa有关的异动症时应首选控释片。 在疾病的后期，胃肠动力不稳定，L-dopa的吸收也不稳定. 此时建议使用普通片，需要时让患者咬碎药片或是用水溶片，使药物使用的间歇期缩短。 最佳方法可用持续静脉注射。 有一种十二指肠注入系统可保持良好反应达7年以上，但操作复杂。 帕金森病的初始治疗 2002 对于PD的初始治疗主要针对其运动症状 L-Dopa和多巴胺受体激动剂均可作为首选的开始治疗药物（A类/Ⅰ、Ⅱ级证据） L-Dopa对于运动症状的改善明显，但有增加运动并发症的危险。 司来吉兰有改善症状作用（Mild ,但还没有确切的神经保护作用证据。 Migasaki JM,et al.Neurology,2002,5:11-17 帕金森病的初始治疗 2006 PD诊断确定后，首先做的并非是给予处方。 患者教育 社会上错误的认识 饮食习惯、生活方式 药物所起的作用 Tarsy D. Initial treatment of Parkinsons disease. Curr Treat Options Neurol. 2006,8 3 :224-35 帕金森病的初始治疗 2006 根据患者的年龄、在职状况、职业特征、体力活动的强度、对自身形象的关注程度等。 还要根据患者的症状。 如 L-dopa 对严重的运动症状， 抗胆碱药物对70岁以下以震颤为主要症状时， 多巴胺受体激动剂在年轻患者，有出现dyskinesias 和 fluctuations倾向，症状相对较轻时。 L-dopa和多巴胺受体激动剂都可作为开始治疗的药物。 要重视非运动症状的处理。 半衰期长的药物延迟帕金森病运动并发症的发生 多巴胺受体激动剂维持治疗 多巴胺受体激动剂使用 缓慢滴定剂量 – 特别在用药初期 滴定至最大耐受剂量 延迟左旋多巴的使用，除非一种多巴胺受体激动剂不能满意地控制症状 与左旋多巴联合使用以使左旋多巴剂量最小化 诊断后即使用多巴胺受体激动剂？ 推荐的一线治疗药物选择: 与下列指南一致: The American Academy of Neurology Clinical-practise guideline The Movement Disorder Society Evidence based recommendation for PD therapy 何时开始 诊断后马上开始治疗 或者 等到症状开始影响生活才开始治疗 帕金森病病理分级: Braak 2003 帕金森病病理并非始于黑质致密部 运动前期1： 延髓:IX,X运动神经背核,前嗅核,嗅球,中央网状带 嗅觉； 运动前期2： 延髓和桥脑被盖:尾状核、中缝核, 巨细胞核, 基底前脑和中间皮质, 蓝斑下区合成物 睡眠，头痛，运动减少，情感； 运动前期3： +中脑:黑质致密部 色觉，体温调节，认知，抑郁，背疼； 期4：四主症； 期5： 新皮层 运动波动，频发疲劳； 期6： 新皮层 错乱，视幻觉，痴呆，精神症状 早期使用的优点 改变多巴胺能的症状 维持生活质量 维持症状控制 支持代偿性机制 延缓进程? Neuroprotection 很多化合物在PD动物模型、细胞培养中证实能预防神经变性。 直接的抗氧化剂 vitamins E an