恩必普临床治疗新进展幻灯片.pptVIP

临床试验（ClinicalTrial） 分为I、II、III和IV期临床试验。 Ⅰ期临床试验 Ⅱ期临床试验： 治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性。常采用双盲随机平行对照试验 Ⅲ期临床试验： 治疗作用确证阶段。设计要求原则上与Ⅱ期盲法随机对照试验相同，但Ⅲ期可设盲也可不设盲。 Ⅳ期临床试验： 上市后应用研究。特点： 　　① 开放试验，不要求设对照组 　　② SDA要求 2000例。 　　③ 病例入选标准、排除标准、退出标准、疗效评价标准、不良反应评价标准、判定疗效与不良反应的各项观察指标等可参考Ⅱ期临床试验的设计要求 力如太 PEG Bipap 家庭照料 突变的分布 Copper-Zinc Superoxide Dismutase CuZnSOD ? ALS转基因鼠模型 表达变异的人类SOD1，甘氨酸代替了 93号位点上的丙氨酸 小鼠 3个月即出现四肢软弱无力并逐渐瘫痪，5个月后死亡。 环胞菌素Ａ CsA 是用于器官移植的一种免疫抑制剂，进入脑后是有效的神经保护剂，可以通过抑制线粒体PT 孔的开放来保护线粒体免受损伤。CsA不能通过血脑屏障，选择不同的时间将CsA注入双侧大脑脑室，在发病初期注入能明显抑制小鼠下肢的进行性瘫痪，因此可延长转基因鼠的存活。 提示在ALS中线粒体发挥着重要作用，保护其功能可以减轻ALS的损伤。 恩必普ALS临床药物试验 谢谢！ 丁基苯酞降低低糖低氧引起的神经细胞坏死和凋亡 坏死/凋亡率 % * * * * ** *P 0.05, **P 0. 01 vs 低糖低氧组 ** ** 熊杰等. 丁基苯酞对原代培养神经元线粒体功能的保护作用. 中药药理与临床 2007;23 5 :73-76 低糖低氧处理后6小时，处理同时加入NBP ALS SOD1基因结构 Exon1 Exon2 Exon3 Exon4 Exon5 SOD1蛋白结构 21q22.11 Annu Rev Biochem,2005,74:563-93 SOD1基因位于21q22.11，全长11kb，编码459bp，包含5个外显子和4个内含子，编码由153个氨基酸组成的SOD1蛋白。其模式图如下： N86I 2006年 Graph Modified from Annu Rev Biochem,2005,74:563-93 E133V2006年 V29A2006年 G72C2006年 H46R2007年 V47A2008年 　　 2009年 D90A 2009年 32,000 Da molecular weight dimeric protein Found in cytoplasm, mitochondrial IMS, nucleus, peroxisomes Copper Zinc 已证明线粒体代谢障碍在散发性肌萎缩侧索硬化 ALS 中起重要作用。 散发性ALS患者肝脏和前角细胞活检发现线粒体异常，肌活检发现线粒体体积增加，Ｃａ2 +浓度提高 散发性ALS患者肌活检发现线粒体功能受损。与同龄对照组相比，患者复合酶Ⅰ的特异功能下降 50 % 用还原型辅酶Ⅱ NADH 和黄素蛋白自体荧光比例进行的线粒体功能成像显示单纤维水平线粒体功能受损 散发性ALS中单个运动神经元的细胞色素氧化酶活性下 降，患者淋巴细胞的研究显示，胞质Ｃａ2 +浓度增加，氧化磷酸化解耦联受损。 模型细胞中复合体Ⅰ活性明显下降，复合体Ⅱ、Ⅲ也有下降趋势，而自由基清除酶则明显增加。 运动神经元病中有线粒体ＤＮＡ编码的细胞色素氧化酶亚单位1的读码框架外突变。 肌萎缩侧索硬化 Fig. Menzies F M et al. Brain 2002;125:1522-1533 ?2002 by Oxford University Press 离体研究中Ｇ93ＡSOD1 突变后合成的蛋白质引起线粒体膜电位完全丧失，胞质Ｃａ2 +浓度显著升高。 SOD1突变转基因ALS小鼠神经病理研究提示早期有线粒体空泡形成，并在运动无力和运动神经元丧失之前。脑中线粒体复合酶Ⅰ -Ⅲ的活力明显增高 线粒体功能紊乱和散发性以及家族性ALS均有关联 肌萎缩侧索硬化 肌萎缩侧索硬化 我们首先来看一下脑缺氧缺血损伤的神经化学机制，可用上图表示。 线粒体膜上的各种ATP酶如Na+-K+-ATP酶和Ca2+-ATPase在调节膜内外离子浓度，维持膜电位和保护线粒体膜结构方面发挥着重要作用。恩必普提高脑缺血再灌注时这些酶的活性，有助于维持线粒体膜电位，保护线粒体结构和功能。 * 这是一项观察恩必普对右大脑右中动脉阻断大鼠缺血区局部脑血流影响的研究结果。图中，假手术组大鼠接受与其他组同样的手术，但其右大脑右中动脉未被阻断。模型对照组大鼠的