2010 细胞凋亡与疾病课件.pptVIP

细胞凋亡与疾病 cell apoptosis and disease 细胞凋亡的概念 细胞的死亡方式 凋亡意义 ① 确保正常发育生长：清除多余的细胞 ② 维持内环境稳定： 清除受损、突变、衰老的细胞 ③ 积极防御功能：对病毒感染细胞阻止复制 调亡失调与疾病： a、该“死”的细胞未死； b、不该“死”的细胞死了。 凋亡细胞的生化改变 内源性核酸内切酶激活 切割染色质DNA，Ca2+/Mg2+ + ，Zn2+ - DNA片段化 内切酶在核小体切开DNA，形成180-200bp为倍数的 片段，电泳呈“梯状”条带 凋亡蛋白酶激活 Caspases：天冬氨酸特异的半胱氨酸蛋白酶 Caspases的活性中心富含半胱氨酸，对底物天冬氨酸部位有特异的水解作用 Caspases功能 灭活细胞凋亡的抑制物:如Bcl-2 水解蛋白质结构，细胞解体，凋亡小体 在凋亡级联反应中水解相关活性蛋白：使其获得或丧失功能 启动型） 细胞凋亡的调控 一 细胞凋亡信号 二 细胞凋亡信号的转导 三 细胞凋亡的执行 四 细胞凋亡的基因调控 五 吞噬细胞对凋亡细胞的识别与吞噬 一 细胞凋亡信号 1、生理性凋亡信号： 激素、生长因子直接作用: 糖皮质激素、甲状腺素、TNF 激素、生长因子的间接作用: 促肾上腺皮质激素 死亡受体介导~ 线粒体介导~ 内质网介导~ Fas signal pathway 神经鞘磷脂酶 + 神经酰胺 蛋白激酶 凋亡 ICE-like caspase ：降解H1组蛋白 IL-1βconverting enzyme Ca2+信号系统：传递死亡信息 线粒体内、外膜之间的通透性转换孔 permeability transition pore, PTP 开放，正常，绝大多数关闭。 （三）细胞凋亡的执行 1、内源性核酸内切酶激活, DNA片段化 切割染色质DNA，Ca2+/Mg2+ + ，Zn2+ - 2、凋亡蛋白酶激活 Caspases 3、其他酶类的激活 四 细胞凋亡的基因调控 抑制凋亡基因：bcl-2 促进凋亡基因： fas，P53 双向调控基因： c-myc，bclx Bcl-2抗凋亡机制 ① 直接的抗氧化 ② 抑制线粒体释放促凋亡的蛋白质 ③ 抑制促凋亡的Bax，Bak细胞毒作用 ④ 抑制Caspases激活 ⑤ 维持细胞钙稳态 2． P53----- 野生型诱导凋亡： 在G1期发挥检查点功能→有缺陷DNA→启动修复→修复失败→启动凋亡 P53 molecular policeman 3. c -myc ，Bcl-x c-myc 转录调节因子 依赖GF Bcl-x Bcl-xl抑凋亡 Bcl-xs促凋亡 （五）吞噬细胞对凋亡细胞的识别吞噬 吞噬细胞凝集素（lectin）：凋亡细胞单糖暴露 血小板反应蛋白（TSP）：介导vetronectin受体，CD36/细胞间分子桥构建， 磷脂酰丝氨酸受体：凋亡细胞磷脂酰丝氨酸外翻 2、细胞凋亡不足与病毒感染性疾病 病毒及产物抗凋亡的机制： 灭活P53： SV40的T抗原、腺病毒E1B蛋白 高表达Bcl-2或Bcl-2样蛋白： EB病毒、E1B蛋白 灭活ICE：痘病毒产生ICE的抑制物如CrmA 3、细胞凋亡不足与自身免疫疾病 ——胸腺对T细胞正负选择障碍 正选择：与非已抗原结合的单阳性T细胞保留存活，进入外周T细胞库 负选择：与自身抗原结合的双阳性T细胞被凋亡清除 1． 细胞凋亡过度与AIDS HIV引起AIDS： 艾滋病，获得性免疫缺陷综合征 acquired immunodeficiency syndrom CD 4 +细胞被选择性破坏，引起免疫功能缺陷 CD4 +淋巴细胞凋亡机制 HIV引起CD4+细胞凋亡 2. 细胞凋亡过度与心血管疾病 心肌缺血、缺血-再灌伤所致心肌细胞死亡： 心肌细胞凋亡可能机制： 氧化应激、钙超载、 p53基因激活 Fas受体上调 3. 神经退行性疾病 Alzheimer disease，Parkinson disease, 多发性硬化症等 AD,阿尔茨海默病,早老性痴呆） 细胞凋亡 神经元丧失 引起神经元凋亡的因素： β-淀粉样蛋白、钙超载、氧化应激及 神经生长因子 分泌不足等 神经元凋亡的发生机制： Fas P53 c-jun、c-fos 细胞凋亡不足与过度并存 氧化型LDL 血小板激活 AngⅡ 高血压 内皮细胞凋亡过度 平滑肌凋亡不足 动脉粥样硬化 细胞凋亡在疾病防治中的作用 合理利用凋亡相关因素 干预凋亡信号转导 调节凋亡相关基因 调控凋亡相关的酶 + 神经酰胺 24h PC12 c